ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.

Why you should listen

During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.

Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics. 

Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.

More profile about the speaker
David R. Liu | Speaker | TED.com
TED2019

David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?

劉如謙博士: 我們可以透過重寫 DNA 治癒遺傳性疾病嗎?

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1,976,595 views

患有遺傳性疾病、基因突變型疾病、鐮刀型紅血球疾病、酪胺酸血症、乙型地中海貧血症、苯丙酮尿症、先天性耳聾、早衰症、肌肉萎縮症、精神性痴呆症的病患們有希望了! 台裔美籍生化學家劉如謙博士在這場科學發現的演說中,與我們分享他的突破技術:他與實驗室成員開發的「鹼基編輯器」可以重新編寫 DNA ,把 CRISPR 技術再次邁前一大步:如果 CRISPR 蛋白質是分子剪刀,可以透過編碼方式剪斷特定 DNA 的序列,那麼鹼基編輯器就是鉛筆,可以直接把一個 DNA 字母重寫成另一個字母。讓我們來認識這些分子機制的工藝,以及它們將如何治療或治癒基因型疾病的潛力。
- Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio

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00:13
The most important重要 gift禮品
your mother母親 and father父親 ever gave you
0
1286
4031
父母親給你的最貴重的禮物,
00:17
was the two sets
of three billion十億 letters of DNA脫氧核糖核酸
1
5341
2720
就是兩組三十億個字母的 DNA,
00:20
that make up your genome基因組.
2
8085
1564
它們組成了你的基因組。
00:22
But like anything
with three billion十億 components組件,
3
10014
2477
但,跟所有三十億個元件
組成的東西一樣,
00:24
that gift禮品 is fragile脆弱.
4
12515
1400
這個禮物也很脆弱。
00:26
Sunlight陽光, smoking抽煙, unhealthy不良 eating,
5
14815
3540
日曬、抽菸、不健康的飲食,
00:30
even spontaneous自發 mistakes錯誤
made製作 by your cells細胞,
6
18379
2992
甚至你細胞自發產生的錯誤
00:33
all cause原因 changes變化 to your genome基因組.
7
21395
1923
都有可能會改變你的基因組。
00:36
The most common共同 kind of change更改 in DNA脫氧核糖核酸
8
24942
3278
最常見的 DNA 改變
00:40
is the simple簡單 swap交換 of one letter,
or base基礎, such這樣 as C,
9
28244
4229
就是換掉一個字母,也就是鹼基,
比如把 C 換成一個不同的字母,
00:44
with a different不同 letter,
such這樣 as T, G or A.
10
32497
3241
比如 T、G,或 A。
00:48
In any day, the cells細胞 in your body身體
will collectively accumulate積累
11
36744
3373
每天,你身體中的細胞
全部加起來累積有
00:52
billions數十億 of these single-letter單字母 swaps互換,
which哪一個 are also called "point mutations突變."
12
40141
4836
數十億次這種單一字母替換,
亦稱為「點突變」。
00:58
Now, most of these
point mutations突變 are harmless無害.
13
46147
2531
大部分的點突變無害。
01:00
But every一切 now and then,
14
48702
1158
但有時候
01:01
a point mutation突變 disrupts破壞
an important重要 capability能力 in a cell細胞
15
49884
3993
點突變會干擾細胞裡的
某個重要功能,
01:05
or causes原因 a cell細胞 to misbehave行為不端
in harmful有害 ways方法.
16
53901
3355
或是導致傷害性的細胞失常行為。
01:10
If that mutation突變 were inherited遺傳
from your parents父母
17
58099
2999
如果那個突變遺傳自你的父母親,
01:13
or occurred發生 early enough足夠
in your development發展,
18
61122
2660
或是在你年幼時就發生了,
01:15
then the result結果 would be
that many許多 or all of your cells細胞
19
63806
2966
那麼,造成的結果就是
你很多或所有的細胞
01:18
contain包含 this harmful有害 mutation突變.
20
66796
1912
都含有這種有害的突變。
01:21
And then you would be one
of hundreds數以百計 of millions百萬 of people
21
69153
3270
那麼你就得到機率只有數億分之一的
01:24
with a genetic遺傳 disease疾病,
22
72447
1611
基因(突變)型疾病,
01:26
such這樣 as sickle鐮刀 cell細胞 anemia貧血 or progeria早老症
23
74082
3003
比如鐮刀型紅血球疾病或是早衰症,
01:29
or muscular肌肉發達 dystrophy營養不良
or Tay-Sachs泰-薩克斯 disease疾病.
24
77109
3121
或是肌肉萎縮症,
或精神性痴呆症。
01:34
Grievous嚴重 genetic遺傳 diseases疾病
caused造成 by point mutations突變
25
82225
3182
由點突變所造成的
令人痛苦的基因型疾病
01:37
are especially特別 frustrating洩氣,
26
85431
1993
特別令人挫折,
01:39
because we often經常 know
the exact精確 single-letter單字母 change更改
27
87448
2904
因為我們通常確知
是哪一個字母的改變
01:42
that causes原因 the disease疾病
and, in theory理論, could cure治愈 the disease疾病.
28
90376
4200
造成這種理論上可以治癒疾病。
01:47
Millions百萬 suffer遭受 from sickle鐮刀 cell細胞 anemia貧血
29
95268
2849
數百萬人飽受
鐮刀型紅血球疾病之苦,
01:50
because they have
a single A to T point mutations突變
30
98141
3071
因為他們血紅素基因的兩個複本
01:53
in both copies副本 of their hemoglobin血紅蛋白 gene基因.
31
101236
2361
都有一個 A 換成 T 的突變。
01:57
And children孩子 with progeria早老症
are born天生 with a T
32
105529
3132
早衰症的兒童則是在出生時
基因組中的某個單一位置有個 T,
02:00
at a single position位置 in their genome基因組
33
108685
2168
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
但那裡本來應該是 C,
02:05
with the devastating破壞性的 consequence後果
that these wonderful精彩, bright kids孩子
35
113125
3439
產生的結果會有很大的影響,
這些美好、聰明的孩子,
02:08
age年齡 very rapidly急速 and pass通過 away
by about age年齡 14.
36
116588
3976
會以非常快的速度老化,
大約在十四歲時就會過世。
02:14
Throughout始終 the history歷史 of medicine醫學,
37
122358
1683
在醫學史上,
02:16
we have not had a way
to efficiently有效率的 correct正確 point mutations突變
38
124065
3060
我們還沒有方法
可以在活體上有效地校正點突變,
02:19
in living活的 systems系統,
39
127149
1769
02:20
to change更改 that disease-causing致病
T back into a C.
40
128942
3200
將造成疾病的 T 改回原本的 C。
02:25
Perhaps也許 until直到 now.
41
133482
1968
也許現在有辦法了。
02:27
Because my laboratory實驗室 recently最近 succeeded成功
in developing發展 such這樣 a capability能力,
42
135474
4190
因為我的實驗室最近
成功開發了這種能力,
02:31
which哪一個 we call "base基礎 editing編輯."
43
139688
1800
我們稱之為「鹼基編輯」。
02:35
The story故事 of how we developed發達 base基礎 editing編輯
44
143277
2024
關於我們如何開發出
鹼基編輯的故事,
02:37
actually其實 begins開始 three billion十億 years年份 ago.
45
145325
2674
其實始於三十億年前。
02:41
We think of bacteria
as sources來源 of infection感染,
46
149055
2660
我們認為細菌是感染的源頭,
02:43
but bacteria themselves他們自己 are also
prone易於 to being存在 infected感染,
47
151739
3314
但細菌本身也有可能會受到感染,
02:47
in particular特定, by viruses病毒.
48
155077
1907
特別是會被病毒感染。
02:49
So about three billion十億 years年份 ago,
49
157871
2151
所以,大約三十億年前,
02:52
bacteria evolved進化 a defense防禦 mechanism機制
to fight鬥爭 viral病毒 infection感染.
50
160046
3880
細菌演化出一種防禦機制
來對抗病毒感染。
02:57
That defense防禦 mechanism機制
is now better known已知 as CRISPRCRISPR.
51
165649
2785
這就是如今較為熟知的
CRISPR 防禦機制。
03:01
And the warhead彈頭 in CRISPRCRISPR
is this purple紫色 protein蛋白
52
169008
2825
CRISPR 中的導彈頭,
就是這個紫色的蛋白質,
03:03
that acts行為 like molecular分子
scissors剪刀 to cut DNA脫氧核糖核酸,
53
171857
3778
它就像是分子剪刀,
可以剪斷 DNA,
03:07
breaking破壞 the double helix螺旋 into two pieces.
54
175659
2428
把雙股螺旋斷成兩半。
03:11
If CRISPRCRISPR couldn't不能 distinguish區分
between之間 bacterial細菌 and viral病毒 DNA脫氧核糖核酸,
55
179323
3976
如果 CRISPR 無法區別出
細菌和病毒 DNA 的不同,
03:15
it wouldn't不會 be a very useful有用
defense防禦 system系統.
56
183323
2239
它就不會是個很有用的防禦系統。
03:18
But the most amazing驚人 feature特徵 of CRISPRCRISPR
57
186315
2785
但 CRISPR 最驚人的特色是
03:21
is that the scissors剪刀 can be
programmed程序 to search搜索 for,
58
189124
5037
它的剪刀可以透過編程只去搜尋、
03:26
bind捆綁 to and cut
59
194185
2423
結合和剪斷
03:28
only a specific具體 DNA脫氧核糖核酸 sequence序列.
60
196632
2738
特定的 DNA 序列。
03:32
So when a bacterium細菌 encounters遭遇
a virus病毒 for the first time,
61
200911
3397
所以,當細菌初次遇到病毒時,
03:36
it can store商店 a small snippet片段
of that virus's病毒的 DNA脫氧核糖核酸
62
204332
3373
它能夠儲存病毒的一小段 DNA,
03:39
for use as a program程序
to direct直接 the CRISPRCRISPR scissors剪刀
63
207729
3644
當成引導 CRISPR 剪刀的程式,
03:43
to cut that viral病毒 DNA脫氧核糖核酸 sequence序列
during a future未來 infection感染.
64
211397
3536
在將來被感染時,能夠剪斷
該病毒的 DNA 序列。
03:47
Cutting切割 a virus's病毒的 DNA脫氧核糖核酸 messes混亂 up
the function功能 of the cut viral病毒 gene基因,
65
215778
4913
剪斷病毒的 DNA,
會打亂它的基因功能,
03:52
and therefore因此 disrupts破壞
the virus's病毒的 life cycle週期.
66
220715
2702
進而干擾該病毒的生命週期。
03:58
Remarkable卓越 researchers研究人員 including包含
Emmanuelle艾曼紐 Charpentier夏邦傑, George喬治 Church教會,
67
226059
4801
出色的研究者,包括埃馬紐埃爾
卡彭蒂耶、喬治丘奇、
04:02
Jennifer詹妮弗 DoudnaDoudna and Feng Zhang
68
230884
2653
詹妮弗杜德納,及張鋒,
04:05
showed顯示 six years年份 ago how CRISPRCRISPR scissors剪刀
could be programmed程序
69
233561
3969
六年前就示範過如何
透過編程讓 CRISPR 剪刀
剪斷我們選定的 DNA 序列,
04:09
to cut DNA脫氧核糖核酸 sequences序列 of our choosing選擇,
70
237554
2587
04:12
including包含 sequences序列 in your genome基因組,
71
240165
2369
包括在你的基因組中的序列,
04:14
instead代替 of the viral病毒 DNA脫氧核糖核酸 sequences序列
chosen選擇 by bacteria.
72
242558
3343
將細菌所選擇的
病毒 DNA 序列取代掉。
04:18
But the outcomes結果 are actually其實 similar類似.
73
246550
2534
但,後果其實蠻相似的。
04:21
Cutting切割 a DNA脫氧核糖核酸 sequence序列 in your genome基因組
74
249606
2468
剪斷你基因組中的 DNA 序列
04:24
also disrupts破壞 the function功能
of the cut gene基因, typically一般,
75
252098
4127
通常也會干擾被剪斷的基因的功能,
04:28
by causing造成 the insertion插入 and deletion缺失
of random隨機 mixtures混合物 of DNA脫氧核糖核酸 letters
76
256997
4467
就在我們剪斷點上插入和刪除
隨機混合的 DNA 字母時發生。
04:33
at the cut site現場.
77
261488
1153
04:36
Now, disrupting妨害 genes基因 can be very
useful有用 for some applications應用.
78
264625
3881
干擾基因在某些應用上非常有用。
04:42
But for most point mutations突變
that cause原因 genetic遺傳 diseases疾病,
79
270005
4301
但,對於大部分會造成
基因型疾病的點突變,
04:46
simply只是 cutting切割 the already-mutated已經變異 gene基因
won't慣於 benefit效益 patients耐心,
80
274330
4357
單單只剪斷已經突變的基因,
對病人並沒有益處,
04:50
because the function功能 of the mutated突變 gene基因
needs需求 to be restored恢復,
81
278711
3968
因為突變基因的功能
必須要被恢復,
04:54
not further進一步 disrupted破壞.
82
282703
1615
而不是被進一步干擾。
04:57
So cutting切割 this
already-mutated已經變異 hemoglobin血紅蛋白 gene基因
83
285259
2882
所以,剪斷這個已經突變
且造成鐮刀型
紅血球疾病的血紅素基因,
05:00
that causes原因 sickle鐮刀 cell細胞 anemia貧血
84
288165
2523
05:02
won't慣於 restore恢復 the ability能力 of patients耐心
to make healthy健康 red blood血液 cells細胞.
85
290712
3516
並不能夠恢復病人
製造健康紅血球的能力。
05:07
And while we can sometimes有時 introduce介紹
new DNA脫氧核糖核酸 sequences序列 into cells細胞
86
295631
4341
雖然我們可以將新的
DNA 序列放入細胞中,
05:11
to replace更換 the DNA脫氧核糖核酸 sequences序列
surrounding周圍 a cut site現場,
87
299996
3421
取代剪斷點周圍的 DNA 序列,
05:15
that process處理, unfortunately不幸, doesn't work
in most types類型 of cells細胞,
88
303441
4324
但不幸的是,這個過程
在大部分類型的細胞中行不通,
05:19
and the disrupted破壞 gene基因 outcomes結果
still predominate占 主導 地位.
89
307789
2441
被干擾的基因仍主宰病患。
05:24
Like many許多 scientists科學家們,
I've dreamed夢見 of a future未來
90
312297
2182
和許多科學家一樣,
我也夢想在未來
05:26
in which哪一個 we might威力 be able能夠 to treat對待
or maybe even cure治愈
91
314503
2774
我們可以治療或甚至治癒
05:29
human人的 genetic遺傳 diseases疾病.
92
317301
1371
人類的基因型疾病。
05:31
But I saw the lack缺乏 of a way
to fix固定 point mutations突變,
93
319135
3801
但我沒發現解決點突變問題的方法,
05:34
which哪一個 cause原因 most human人的 genetic遺傳 diseases疾病,
94
322960
3024
點突變正是大部分
人類基因型疾病的成因,
05:38
as a major重大的 problem問題 standing常設 in the way.
95
326008
2388
是檔在我們前面的大問題。
05:41
Being存在 a chemist化學家, I began開始
working加工 with my students學生們
96
329434
2668
身為化學家,我開始
和我的學生合作,
05:44
to develop發展 ways方法 on performing執行 chemistry化學
directly on an individual個人 DNA脫氧核糖核酸 base基礎,
97
332126
4935
開發新方法,直接對
個別 DNA 鹼基進行化學反應,
05:49
to truly fix固定, rather than disrupt破壞,
the mutations突變 that cause原因 genetic遺傳 diseases疾病.
98
337085
5619
不是干擾,而是真正修復
導致遺傳疾病的突變。
05:56
The results結果 of our efforts努力
are molecular分子 machines
99
344522
2548
經過努力,我們開發出了分子機器,
05:59
called "base基礎 editors編者."
100
347094
1388
叫做「鹼基編輯器」。
06:01
Base基礎 editors編者 use the programmable可編程的
searching搜索 mechanism機制 of CRISPRCRISPR scissors剪刀,
101
349618
5475
鹼基編輯器用 CRISPR 剪刀的
可編程搜尋機制,
06:07
but instead代替 of cutting切割 the DNA脫氧核糖核酸,
102
355117
2936
但不是用來剪斷 DNA,
06:10
they directly convert兌換
one base基礎 to another另一個 base基礎
103
358077
2941
而是直接將一個鹼基
轉換成另一個鹼基,
06:13
without disrupting妨害 the rest休息 of the gene基因.
104
361042
2253
不干擾到基因的其它部位。
06:16
So if you think of naturally自然 occurring發生
CRISPRCRISPR proteins蛋白質 as molecular分子 scissors剪刀,
105
364674
4158
所以,如果你把渾然天成的
CRISPR 蛋白質視為分子剪刀,
06:20
you can think of base基礎 editors編者 as pencils鉛筆,
106
368856
2786
那麼你可以把鹼基編輯器視為鉛筆,
06:23
capable of directly rewriting重寫
one DNA脫氧核糖核酸 letter into another另一個
107
371666
3496
能夠直接改寫 DNA 字母,
06:28
by actually其實 rearranging重排
the atoms原子 of one DNA脫氧核糖核酸 base基礎
108
376098
3803
做法是重新安排一個
DNA 鹼基的原子,
06:31
to instead代替 become成為 a different不同 base基礎.
109
379925
2334
讓它成為另一個不同的鹼基。
06:35
Now, base基礎 editors編者 don't exist存在 in nature性質.
110
383513
2176
大自然中沒有鹼基編輯器。
06:38
In fact事實, we engineered工程
the first base基礎 editor編輯, shown顯示 here,
111
386683
3230
事實上,我們設計了人類第一個
鹼基編輯器,在這裡可以看到,
06:41
from three separate分離 proteins蛋白質
112
389937
1357
我們用了三個不同的蛋白質,
06:43
that don't even come
from the same相同 organism生物.
113
391318
2230
它們甚至可以不用是
來自同一個有機體。
06:46
We started開始 by taking服用 CRISPRCRISPR scissors剪刀
and disabling禁用 the ability能力 to cut DNA脫氧核糖核酸
114
394151
5097
我們先從 CRISPR 剪刀著手,
讓它失去剪斷 DNA 的能力,
06:51
while retaining固定 its ability能力 to search搜索 for
and bind捆綁 a target目標 DNA脫氧核糖核酸 sequence序列
115
399272
4539
保持其以編程方式
搜尋和結合目標 DNA 序列的能力。
06:55
in a programmed程序 manner方式.
116
403835
1534
06:58
To those disabled CRISPRCRISPR
scissors剪刀, shown顯示 in blue藍色,
117
406351
2837
藍色標示的是失去
能力的 CRISPR 剪刀,
07:01
we attached a second第二 protein蛋白 in red,
118
409212
2508
我們黏上第二種
蛋白質,用紅色標示,
07:03
which哪一個 performs施行 a chemical化學 reaction反應
on the DNA脫氧核糖核酸 base基礎 C,
119
411744
4301
它會在 DNA 鹼基 C 上面
發生化學反應,
07:08
converting轉換 it into a base基礎
that behaves的行為 like T.
120
416069
3333
將它轉換成一個
行為類似 T 的鹼基。
07:12
Third第三, we had to attach連接
to the first two proteins蛋白質
121
420958
3142
第三,在之前的兩個蛋白質上,
我們還要再加上
07:16
the protein蛋白 shown顯示 in purple紫色,
122
424124
1350
用紫色標示的蛋白質,
07:17
which哪一個 protects保護 the edited編輯 base基礎
from being存在 removed去除 by the cell細胞.
123
425498
3600
它能夠保護被編輯過的鹼基
不會被細胞給移除。
07:22
The net result結果 is an engineered工程
three-part三部分 protein蛋白
124
430466
2842
最後就會產生一個
人造的三部件融合蛋白質,
07:25
that for the first time
allows允許 us to convert兌換 Cs into TsTS
125
433332
4118
這是人類第一次製作出
可以在基因組中的特定位置
將 C 轉換成 T 的蛋白質。
07:29
at specified規定 locations地點 in the genome基因組.
126
437474
2163
07:33
But even at this point,
our work was only half doneDONE.
127
441490
3032
但,即使做到這樣,
我們的工作也才完成一半。
07:36
Because in order訂購 to be stable穩定 in cells細胞,
128
444546
2626
為要在細胞中達到穩定,
07:39
the two strands of a DNA脫氧核糖核酸 double helix螺旋
have to form形成 base基礎 pairs.
129
447196
3659
DNA 雙股螺旋的兩股
必須要形成鹼基對。
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
因為 C 只能和 G 配對,
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
且 T 只能和 A 配對,
07:51
simply只是 changing改變 a C to a T
on one DNA脫氧核糖核酸 strand creates創建 a mismatch不匹配,
132
459752
4846
若只把 DNA 上的 C 改成 T,
會造成無法配對的狀況,
07:56
a disagreement異議 between之間 the two DNA脫氧核糖核酸 strands
133
464622
2849
當 DNA 的兩股之間產生衝突,
07:59
that the cell細胞 has to resolve解決
by deciding決定 which哪一個 strand to replace更換.
134
467495
4268
細胞為了解決問題
必須選擇一股來替換。
08:05
We realized實現 that we could further進一步 engineer工程師
this three-part三部分 protein蛋白
135
473149
4341
我們發現可以進一步
將這個三部件融合蛋白質再改造,
08:10
to flag the nonedited未經編輯 strand
as the one to be replaced更換
136
478649
3866
將未被編輯的那一股
標記為要被取代的目標,
08:14
by nicking切口 that strand.
137
482539
1911
只要在那一股上刻記即可。
08:17
This little nick缺口 tricks技巧 the cell細胞
138
485276
2529
這個小小刻記便能騙過細胞,
08:19
into replacing更換 the nonedited未經編輯 G with an A
139
487829
4947
細胞便會在重製被刻記的那一股時,
08:24
as it remakes重製作 the nicked缺口 strand,
140
492800
2325
用 A 來取代未被編輯的 G,
08:27
thereby從而 completing完成 the conversion轉變
of what used to be a C-GC-G base基礎 pair
141
495149
4031
這樣就能完成轉換,
將原本的 C-G 配對
08:31
into a stable穩定 T-AT-A base基礎 pair.
142
499204
2296
轉換為穩定的 T-A 配對。
08:36
After several一些 years年份 of hard work
143
504585
1551
由博士後研究員
艾莉西斯•柯摩爾領軍,
08:38
led by a former前任的 post崗位 docDOC
in the lab實驗室, Alexis亞歷克西斯 Komor科莫,
144
506160
3981
在實驗室努力多年後,
08:42
we succeeded成功 in developing發展
this first class of base基礎 editor編輯,
145
510165
3182
我們成功開發出了
第一類鹼基編輯器,
08:45
which哪一個 converts轉換 Cs into TsTS and GsGS into As
146
513371
3666
它能在我們標靶的位置上,
將 C 轉換為 T,
將 G 轉換為 A。
08:49
at targeted針對 positions位置 of our choosing選擇.
147
517061
2159
08:52
Among其中 the more than 35,000 known已知
disease-associated疾病相關 point mutations突變,
148
520633
5230
在已知的三萬五千種
和疾病相關的點突變中,
08:57
the two kinds of mutations突變
that this first base基礎 editor編輯 can reverse相反
149
525887
3785
第一鹼基編輯器可以
逆轉其中兩類突變,
09:01
collectively account帳戶 for about 14 percent百分
or 5,000 or so pathogenic point mutations突變.
150
529696
6143
這兩類加總起來就佔了五千種
(14%)點突變疾病。
09:08
But correcting修正 the largest最大 fraction分數
of disease-causing致病 point mutations突變
151
536593
4770
但若要校正最大部分
造成疾病的點突變,
09:13
would require要求 developing發展
a second第二 class of base基礎 editor編輯,
152
541387
3635
需要開發第二類鹼基編輯器,
09:17
one that could convert兌換
As into GsGS or TsTS into Cs.
153
545046
4086
它能將 A 轉換為 G,
將 T 轉換為 C。
09:22
Led by Nicole妮可 Gaudelli高代利,
a former前任的 post崗位 docDOC in the lab實驗室,
154
550846
3727
由博士後研究員妮可•嘉德利領軍,
09:26
we set out to develop發展
this second第二 class of base基礎 editor編輯,
155
554597
3122
我們在實驗室裡
準備開發第二類鹼基編輯器,
09:29
which哪一個, in theory理論, could correct正確 up to
almost幾乎 half of pathogenic point mutations突變,
156
557743
6127
理論上,幾乎可以校正
一半以上的點突變疾病。
09:35
including包含 that mutation突變 that causes原因
the rapid-aging快速老化 disease疾病 progeria早老症.
157
563894
3911
包括會造成快速老化的早衰症突變。
09:42
We realized實現 that we could
borrow, once一旦 again,
158
570107
3167
我們知道可以再次藉助
09:45
the targeting針對 mechanism機制 of CRISPRCRISPR scissors剪刀
159
573298
4068
CRISPR 剪刀的定位機制,
09:49
to bring帶來 the new base基礎 editor編輯
to the right site現場 in a genome基因組.
160
577390
5161
把新的鹼基編輯器
定位到基因組的特定位置。
09:55
But we quickly很快 encountered遇到
an incredible難以置信 problem問題;
161
583543
3092
但我們很快就會遇到一個大問題;
09:59
namely亦即, there is no protein蛋白
162
587896
2428
換句話說,在 DNA 裡
沒有已知的蛋白質可以把 A 轉變成 G
10:02
that's known已知 to convert兌換
A into G or T into C
163
590348
4052
10:06
in DNA脫氧核糖核酸.
164
594424
1161
或 T 轉變成 C 。
10:08
Faced面對 with such這樣 a serious嚴重 stumbling絆腳 block,
165
596760
2166
面對這麼大的障礙,
10:10
most students學生們 would probably大概
look for another另一個 project項目,
166
598950
2532
大部分學生不是另找專題
10:13
if not another另一個 research研究 advisor顧問.
167
601506
1740
就是另找指導教授。
10:15
(Laughter笑聲)
168
603270
1164
(笑聲)
10:16
But Nicole妮可 agreed約定 to proceed繼續 with a plan計劃
169
604458
1942
但妮可同意繼續這個
10:18
that seemed似乎 wildly瘋狂 ambitious有雄心 at the time.
170
606424
2667
當時看起來相當瘋狂的研究計畫。
10:21
Given特定 the absence缺席
of a naturally自然 occurring發生 protein蛋白
171
609966
2339
由於沒有這個渾然天成的蛋白質
10:24
that performs施行 the necessary必要 chemistry化學,
172
612329
2161
來完成必要的化學反應,
10:26
we decided決定 we would evolve發展
our own擁有 protein蛋白 in the laboratory實驗室
173
614514
3436
我們決定在實驗室自己設計出
10:29
to convert兌換 A into a base基礎
that behaves的行為 like G,
174
617974
3835
能把 A 轉換成
有 G 行為表現的蛋白質 ,
10:33
starting開始 from a protein蛋白
that performs施行 related有關 chemistry化學 on RNARNA.
175
621833
4827
我們從 RNA 上尋找有相關
類似化學表現的蛋白質著手。
10:39
We set up a Darwinian達爾文
survival-of-the-fittest優勝劣汰 selection選擇 system系統
176
627230
3934
我們建立了一個
達爾文適者生存的選擇系統,
10:43
that explored探討 tens of millions百萬
of protein蛋白 variants變種
177
631188
3992
它可以從好幾千萬個變體蛋白質中
篩選出稀有的變體,
10:47
and only allowed允許 those rare罕見 variants變種
178
635204
2018
只讓呈現必要化學反應的
蛋白質存活下來。
10:49
that could perform演出 the necessary必要
chemistry化學 to survive生存.
179
637246
3221
10:53
We ended結束 up with a protein蛋白 shown顯示 here,
180
641883
2388
我們最後找到了這個蛋白質,
10:56
the first that can convert兌換 A in DNA脫氧核糖核酸
181
644295
2857
第一個在 DNA 裡可以把
10:59
into a base基礎 that resembles酷似 G.
182
647176
2092
A 轉變成 G 的蛋白質。
11:01
And when we attached that protein蛋白
183
649292
1603
當我們把蛋白質黏到
11:02
to the disabled CRISPRCRISPR
scissors剪刀, shown顯示 in blue藍色,
184
650919
2571
失去剪刀效力的 CRISPR 上,
用藍色顯示,
11:05
we produced生成 the second第二 base基礎 editor編輯,
185
653514
2008
就可以做出第二鹼基編輯器,
11:07
which哪一個 converts轉換 As into GsGS,
186
655546
3095
它可以把 A 轉變成 G。
11:10
and then uses使用 the same相同
strand-nicking絞線刻痕 strategy戰略
187
658665
3841
然後利用相同的「股刻記」策略,
11:14
that we used in the first base基礎 editor編輯
188
662530
1920
也就是我們在第一鹼基編輯器上
運用的策略,
11:16
to trick the cell細胞 into replacing更換
the nonedited未經編輯 T with a C
189
664474
5465
可以在重製刻記股時騙過細胞,
讓還沒編輯過的 T 變成 C。
11:21
as it remakes重製作 that nicked缺口 strand,
190
669963
1675
11:23
thereby從而 completing完成 the conversion轉變
of an A-TA-T base基礎 pair to a G-CG-C base基礎 pair.
191
671662
4171
如此就完成了 AT 鹼基
轉換成 GC 鹼基的過程。
11:28
(Applause掌聲)
192
676845
2047
(掌聲)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
謝謝。
11:32
(Applause掌聲)
194
680110
3357
(掌聲)
11:35
As an academic學術的 scientist科學家 in the US,
195
683491
2335
身為一位美國的學術科學家,
11:37
I'm not used to being存在
interrupted間斷 by applause掌聲.
196
685850
2147
我還真不習慣講到一半
被掌聲中斷。
11:40
(Laughter笑聲)
197
688021
3151
(笑聲)
11:43
We developed發達 these
first two classes of base基礎 editors編者
198
691196
4405
我們開發出這兩個類型的
鹼基編輯器,
11:47
only three years年份 ago
and one and a half years年份 ago.
199
695625
2774
一個是在三年前,
另一個在一年半之前。
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
雖然問世的時間不長,
11:52
base基礎 editing編輯 has become成為 widely廣泛 used
by the biomedical生物醫藥 research研究 community社區.
201
700839
3722
鹼基編輯已經在生化研究領域
被廣泛運用了。
11:57
Base基礎 editors編者 have been sent發送
more than 6,000 times
202
705776
4365
我們的鹼基編輯器
應全球一千多位研究人員的索取,
12:02
at the request請求 of more than
1,000 researchers研究人員 around the globe地球.
203
710165
3871
已經送出了六千多組。
12:07
A hundred scientific科學 research研究 papers文件
have been published發表 already已經,
204
715475
3516
有好幾百篇在有機體裡
運用鹼基編輯器的
相關科學研究論文
已經陸陸續續發佈了,
12:11
using運用 base基礎 editors編者 in organisms生物
ranging不等 from bacteria
205
719015
3728
範圍從細菌到植物,
老鼠到靈長類動物都有。
12:14
to plants植物 to mice老鼠 to primates靈長類動物.
206
722767
2134
12:19
While base基礎 editors編者 are too new
207
727950
1607
因為鹼基編輯器的技術還很新,
12:21
to have already已經 entered進入
human人的 clinical臨床 trials試驗,
208
729581
2885
目前無法運用在人類的臨床實驗,
12:24
scientists科學家們 have succeeded成功 in achieving實現
a critical危急 milestone里程碑 towards that goal目標
209
732490
5122
但科學家已經在動物身上,
成功地完成了相當重要的目標,
12:29
by using運用 base基礎 editors編者 in animals動物
210
737636
2849
12:32
to correct正確 point mutations突變
that cause原因 human人的 genetic遺傳 diseases疾病.
211
740509
3909
已經把人類基因型疾病的
點突變校正回來。
12:37
For example,
212
745815
1151
例如,
12:38
a collaborative共同 team球隊 of scientists科學家們
led by Luke盧克 Koblan科布蘭 and Jon喬恩 Levy徵收,
213
746990
3793
由盧克•寇蘭及瓊•拉維領軍,
12:42
two additional額外 students學生們 in my lab實驗室,
214
750807
2413
與我實驗室的兩位學生
組成科研團隊,共同參與合作,
12:45
recently最近 used a virus病毒 to deliver交付
that second第二 base基礎 editor編輯
215
753244
4119
最近利用一個病毒
將第二鹼基編輯器
12:49
into a mouse老鼠 with progeria早老症,
216
757387
2190
送進患有早衰症的老鼠身上,
12:51
changing改變 that disease-causing致病
T back into a C
217
759601
3857
成功地將肇病的 T 轉換回 C,
12:55
and reversing倒車 its consequences後果
at the DNA脫氧核糖核酸, RNARNA and protein蛋白 levels水平.
218
763482
4106
並把牠的序列逆轉回
DNA、RNA和蛋白質狀態。
13:00
Base基礎 editors編者 have also
been used in animals動物
219
768880
2746
鹼基編輯器也已被用在動物身上,
13:03
to reverse相反 the consequence後果 of tyrosinemia酪氨酸血症,
220
771650
2924
它可以逆轉酪胺酸血症、
13:07
beta公測 thalassemia地中海 貧血, muscular肌肉發達 dystrophy營養不良,
221
775642
3618
乙型地中海貧血症、肌肉萎縮症、
13:11
phenylketonuria苯 丙酮 尿 症, a congenital先天性 deafness
222
779284
3690
苯丙酮尿症、先天性耳聾、
13:14
and a type類型 of cardiovascular心血管 disease疾病 --
223
782998
1939
還有心血管疾病的序列。
13:16
in each case案件, by directly
correcting修正 a point mutation突變
224
784961
4862
每一個案例,都能直接校正
肇病的點突變。
13:21
that causes原因 or contributes有助於 to the disease疾病.
225
789847
2553
13:25
In plants植物, base基礎 editors編者 have been used
226
793688
2056
鹼基編輯器也被運用在植物上,
13:27
to introduce介紹 individual個人
single DNA脫氧核糖核酸 letter changes變化
227
795768
4072
藉由改變個別的 DNA 字母
13:31
that could lead to better crops作物.
228
799864
1968
可以生產出更好的農產品。
13:34
And biologists生物學家 have used base基礎 editors編者
to probe探測 the role角色 of individual個人 letters
229
802253
4589
生物學家也已經利用鹼基編輯器
探測出基因裡個別字母所扮演的角色,
例如癌症疾病基因。
13:38
in genes基因 associated相關
with diseases疾病 such這樣 as cancer癌症.
230
806866
2817
13:43
Two companies公司 I cofounded共同創立,
Beam光束 Therapeutics療法 and Pairwise配對 Plants植物,
231
811046
4567
兩家我共同創立的公司:
Beam Therapeutics 和 Pairwise Plants,
13:47
are using運用 base基礎 editing編輯
to treat對待 human人的 genetic遺傳 diseases疾病
232
815637
3825
正在運用鹼基編輯技術
治療人類的基因型疾病
13:51
and to improve提高 agriculture農業.
233
819486
1606
及改善農業。
13:53
All of these applications應用 of base基礎 editing編輯
234
821953
1966
這些鹼基編輯的應用
發生在過去不到三年的時間裡:
13:55
have taken採取 place地點 in less
than the past過去 three years年份:
235
823943
3094
在科學歷史的時間尺度上
僅僅是眨眼之間。
13:59
on the historical歷史的 timescale時間表 of science科學,
236
827061
2364
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
14:04
Additional額外 work lies ahead
238
832657
1253
在全盤了解鹼基編輯器的潛力前,
14:05
before base基礎 editing編輯 can realize實現
its full充分 potential潛在
239
833934
3032
眼前還要再努力的工作就是
14:08
to improve提高 the lives生活 of patients耐心
with genetic遺傳 diseases疾病.
240
836990
3614
改善基因型疾病病人的生活。
14:13
While many許多 of these diseases疾病
are thought to be treatable可治療
241
841244
2780
雖然這些疾病被認為
可由校正潛在的突變來治療,
14:16
by correcting修正 the underlying底層 mutation突變
242
844048
1849
14:17
in even a modest謙虛 fraction分數
of cells細胞 in an organ器官,
243
845921
3516
但即使只是在器官裡一小部分細胞,
14:21
delivering交付 molecular分子 machines
like base基礎 editors編者
244
849461
2976
傳送鹼基編輯器這類的分子機器
14:24
into cells細胞 in a human人的 being存在
245
852461
1767
到人類的細胞裡面,
14:26
can be challenging具有挑戰性的.
246
854252
1169
仍充滿著挑戰。
14:28
Co-opting增選 nature's大自然 viruses病毒
to deliver交付 base基礎 editors編者
247
856962
3373
利用會讓你感冒的自然界病毒,
14:32
instead代替 of the molecules分子
that give you a cold
248
860359
2198
把鹼基編輯器傳送到細胞的方式,
14:34
is one of several一些 promising有希望
delivery交貨 strategies策略
249
862581
2687
是其中一個還不錯的傳送策略,
14:37
that's been successfully順利 used.
250
865292
1659
這個策略已經被成功運用。
14:40
Continuing繼續 to develop發展
new molecular分子 machines
251
868268
2365
持續開發新的分子機器,
14:42
that can make all of the remaining其餘 ways方法
252
870657
1868
找出剩餘還沒辦法轉換的鹼基,
14:44
to convert兌換 one base基礎 pair
to another另一個 base基礎 pair
253
872549
2892
14:47
and that minimize最小化 unwanted不需要 editing編輯
at off-target不中 locations地點 in cells細胞
254
875465
4380
盡可能不去編輯不在靶區的細胞
14:51
is very important重要.
255
879869
1200
至關重要。
14:53
And engaging with other scientists科學家們,
doctors醫生, ethicists倫理學家 and governments政府
256
881782
4706
而其他科學家、醫生、
倫理學家、政府的參與也很重要,
14:58
to maximize最大化 the likelihood可能性
that base基礎 editing編輯 is applied應用的 thoughtfully沉思地,
257
886512
4791
大家一起深思熟慮看看要如何
最大化、安全地、符合倫理地
應用鹼基編輯技術,
15:03
safely安然 and ethically道德,
258
891327
2381
15:05
remains遺跡 a critical危急 obligation義務.
259
893732
2000
是我們的重責大任。
15:09
These challenges挑戰 notwithstanding雖然,
260
897525
1611
雖然這些挑戰仍在,
15:11
if you had told me
even just five years年份 ago
261
899160
3655
但如果你在五年前問我,
15:14
that researchers研究人員 around the globe地球
262
902839
1651
全球的研究人員,
15:16
would be using運用 laboratory-evolved實驗室進化
molecular分子 machines
263
904514
3539
正在利用實驗室
設計出來的分子機器,
15:20
to directly convert兌換
an individual個人 base基礎 pair
264
908077
2997
直接把單一鹼基對還原成
15:23
to another另一個 base基礎 pair
265
911098
1182
另一鹼基對,
15:24
at a specified規定 location位置
in the human人的 genome基因組
266
912304
2619
而且是在人類基因組裡的特定位置上
15:26
efficiently有效率的 and with a minimum最低限度
of other outcomes結果,
267
914947
3825
有效地且最小化發生其它結果地
執行還原。
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
我可能會問:
15:31
"What science-fiction科幻小說 novel小說
are you reading?"
269
919988
2474
「你在看哪一本科幻小說?」
15:35
Thanks謝謝 to a relentlessly無情 dedicated專用
group of students學生們
270
923706
3460
感謝這群全力付出、
勤奮努力的學生們,
15:39
who were creative創作的 enough足夠 to engineer工程師
what we could design設計 ourselves我們自己
271
927190
4460
他們的創意讓我們可以
透過基因工程設計我們自己。
15:43
and brave勇敢 enough足夠
to evolve發展 what we couldn't不能,
272
931674
2925
並勇敢地設計出
我們所辦不到的事,
15:46
base基礎 editing編輯 has begun開始 to transform轉變
that science-fiction-like科幻類 aspiration心願
273
934623
5040
鹼基編輯已經開始從
科幻小說裡渴望的夢想
轉變成振奮人心的真實技術,
15:51
into an exciting扣人心弦 new reality現實,
274
939687
1857
15:54
one in which哪一個 the most important重要 gift禮品
we give our children孩子
275
942250
3231
或許我們給後代的最重要禮物,
15:57
may可能 not only be
three billion十億 letters of DNA脫氧核糖核酸,
276
945505
3025
除了三十億個字母 DNA,
16:00
but also the means手段 to protect保護
and repair修理 them.
277
948554
3110
還有保護及修護它們的方法。
16:04
Thank you.
278
952339
1151
謝謝。
16:05
(Applause掌聲)
279
953514
4502
(掌聲)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
謝謝。
Translated by Yi-Fan Yu
Reviewed by Congmei Han

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ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.

Why you should listen

During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.

Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics. 

Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.

More profile about the speaker
David R. Liu | Speaker | TED.com