TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
David R. Liu: Können wir genetische Krankheiten heilen, indem wir die DNS umschreiben?
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Der Chemiker und Biologe David R. Liu präsentiert einen Durchbruch in der Geschichte der wissenschaftlichen Entdeckungen: Sein Labor entwickelte Basen-Editoren, die DNS umschreiben können. Dieser entscheidende Schritt in der Genom-Editierung hebt die Versprechungen von CRISPR auf ein neues Level. Wenn CRISPR-Proteine molekulare Scheren sind, die programmierbar bestimmte DNS-Sequenzen schneiden, dann sind Basen-Editoren Stifte, die direkt eine DNS-Base in eine andere umschreiben können. Lernen Sie mehr darüber, wie diese molekularen Maschinen funktionieren und über ihr Potenzial genetische Erkrankungen erfolgreich zu behandeln oder sogar zu heilen.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
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Das wichtigste Geschenk, das Ihre Mutter
und Ihr Vater Ihnen jemals gaben,
und Ihr Vater Ihnen jemals gaben,
00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
waren die zwei Sätze DNS,
mit je drei Milliarden Buchstaben,
mit je drei Milliarden Buchstaben,
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
die Ihr Genom bilden.
Aber wie alles mit
drei Milliarden Komponenten
drei Milliarden Komponenten
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
ist auch dieses Geschenk fragil.
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
Sonnenlicht, Rauchen, ungesunde Ernährung,
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
aber auch spontane Fehler,
die unsere Zellen machen,
die unsere Zellen machen,
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
verändern unser Genom.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
Die häufigste Veränderung in der DNS
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
ist der Austausch von einem Buchstaben,
oder einer Base, wie C,
oder einer Base, wie C,
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
mit einem anderen, wie T, G oder A.
Jeden Tag sammeln die Zellen im Körper
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
Milliarden dieser Vertauschungen an,
die Punktmutationen genannt werden.
die Punktmutationen genannt werden.
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
Die meisten dieser
Punktmutationen sind harmlos.
Punktmutationen sind harmlos.
Aber hin und wieder
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
stört eine Punktmutation
eine wichtige Fähigkeit der Zelle.
eine wichtige Fähigkeit der Zelle.
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
Oder führt zu einer Fehlfunktion
mit schädlichen Folgen.
mit schädlichen Folgen.
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Wenn diese Mutation von Ihren Eltern
an Sie weitergegeben wurde
an Sie weitergegeben wurde
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
oder sehr früh
in Ihrer Entwicklung stattfand,
in Ihrer Entwicklung stattfand,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
ist das Ergebnis,
dass viele oder alle Ihrer Zellen
dass viele oder alle Ihrer Zellen
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
diese schädliche Mutation enthalten.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
Dann wären Sie einer unter
vielen hundert Millionen Menschen
vielen hundert Millionen Menschen
mit einer genetischen Krankheit,
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
wie Sichelzellenanämie, Progerie,
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
Muskeldystrophie
oder dem Tay-Sachs-Syndrom.
oder dem Tay-Sachs-Syndrom.
Schwere genetische Erkrankungen,
die auf Punktmutationen beruhen,
die auf Punktmutationen beruhen,
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
sind besonders frustrierend.
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
Oft kennen wir den getauschten
Buchstaben genau,
Buchstaben genau,
der die Krankheit verursacht und könnten
die Krankheit theoretisch heilen.
die Krankheit theoretisch heilen.
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Millionen leiden an Sichelzellenanämie,
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
weil sie in beiden Versionen
ihres Hämoglobin-Gens
ihres Hämoglobin-Gens
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
eine einzige A zu T Punktmutation haben.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
Und Kinder mit Progerie
sind mit einem T geboren,
sind mit einem T geboren,
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
an einer Stelle,
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
wo Sie ein C haben.
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
Mit der furchtbaren Konsequenz,
dass diese fröhlichen Kinder
dass diese fröhlichen Kinder
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
sehr schnell altern
und mit etwa 14 Jahren sterben.
und mit etwa 14 Jahren sterben.
In der Geschichte der Medizin
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
kennen wir keinen Weg,
um in lebenden Systemen
um in lebenden Systemen
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
Punktmutationen effektiv zu korrigieren
02:19
in living systems,
39
127149
1769
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
und das krankheitsauslösende T
in ein C zu verwandeln.
in ein C zu verwandeln.
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Vielleicht bis jetzt.
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
Denn mein Labor hatte vor kurzem Erfolg
bei einem solchen Unterfangen.
bei einem solchen Unterfangen.
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
Wir nennen es "Basen-Editierung".
Die Geschichte der Basen-Editierung
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
beginnt vor drei Milliarden Jahren.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Bei Bakterien denken wir
an Krankheitserreger.
an Krankheitserreger.
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
Aber auch die Bakterien selbst
können infiziert werden,
können infiziert werden,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
insbesondere von Viren.
Also haben Bakterien
vor etwa drei Milliarden Jahren
vor etwa drei Milliarden Jahren
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
einen Verteidigungsmechanismus
gegen virale Infektionen entwickelt.
gegen virale Infektionen entwickelt.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Man nennt diesen Mechanismus heute CRISPR.
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
Und die Waffe von CRISPR
ist dieses lila Protein,
ist dieses lila Protein,
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
das als molekulare Schere fungiert
und DNS schneidet.
und DNS schneidet.
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
Es bricht die Doppelhelix
in zwei Teile auf.
in zwei Teile auf.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Wenn CRISPR nicht zwischen Bakterien-
und Virus-DNS unterscheiden könnte,
und Virus-DNS unterscheiden könnte,
wäre es kein sehr nützliches
Verteidigungssystem.
Verteidigungssystem.
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Aber das Unglaubliche an CRISPR ist,
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
dass die Schere programmiert werden kann,
nur eine ganz bestimmte DNS-Sequenz
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
zu suchen, sich daran zu binden
und diese zu schneiden.
und diese zu schneiden.
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
Wenn ein Bakterium zum ersten Mal
auf ein Virus trifft,
auf ein Virus trifft,
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
speichert es ein kleines Stück Virus-DNS,
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
um die CRISPR-Scheren zu programmieren,
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
dass es bei einer künftigen Infektion
dieses Virus, die virale DNS schneidet.
dieses Virus, die virale DNS schneidet.
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
Das Zerschneiden stört
die Funktion des viralen Gens
die Funktion des viralen Gens
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
und unterbricht so
den Lebenszyklus des Virus.
den Lebenszyklus des Virus.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
Bemerkenswerte Wissenschaftler,
wie Emmanuelle Charpentier, George Church,
wie Emmanuelle Charpentier, George Church,
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
Jennifer Doudna und Feng Zhang
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
zeigten vor 6 Jahren, wie CRISPR-Scheren
programmiert werden können,
programmiert werden können,
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
um statt das zu tun,
was das Bakterium sagt,
was das Bakterium sagt,
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
eine DNS-Sequenz
der eigenen Wahl zu schneiden.
der eigenen Wahl zu schneiden.
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
Das betrifft ebenfalls
Sequenzen in Ihrem Genom.
Sequenzen in Ihrem Genom.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Aber das Ergebnis ist ebenfalls ähnlich.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Das Schneiden einer Sequenz
der DNS in Ihrem Genom
der DNS in Ihrem Genom
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
zerstört auch hier die Funktion
des betroffenen Gens,
des betroffenen Gens,
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
weil an der Schnittstelle
zufällige Buchstabenkombinationen
zufällige Buchstabenkombinationen
eingefügt oder gelöscht werden.
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
In einigen Anwendungen kann auch
das Zerstören von Genen nützlich sein.
das Zerstören von Genen nützlich sein.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Aber bei den meisten Punktmutationen,
die genetische Krankheiten auslösen,
die genetische Krankheiten auslösen,
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
bringt den Patienten das simple Schneiden
des bereits mutierten Gens nichts,
des bereits mutierten Gens nichts,
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
denn die Funktion des mutierten Gens
muss wiederhergestellt werden,
muss wiederhergestellt werden,
und nicht noch weiter zerstört werden.
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Das Schneiden des bereits
mutierten Hämoglobin-Gens,
mutierten Hämoglobin-Gens,
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
welches die Sichelzellenanämie auslöst,
stellt die Fähigkeit zur Produktion roter
gesunder Blutkörperchen nicht wieder her.
gesunder Blutkörperchen nicht wieder her.
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
Obwohl wir neue DNS-Sequenzen
in Zellen einschleusen können,
in Zellen einschleusen können,
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
um die DNS-Sequenzen
um eine Schnittstelle zu ersetzen,
um eine Schnittstelle zu ersetzen,
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
funktioniert dieser Prozess
in den meisten Zelltypen leider nicht
in den meisten Zelltypen leider nicht
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
und es überwiegen weiter
die gestörten Gene.
die gestörten Gene.
Wie viele Wissenschaftler
träumte ich von einer Zukunft,
träumte ich von einer Zukunft,
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
in der Gen-Krankheiten behandelbar
oder sogar heilbar sind.
oder sogar heilbar sind.
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
Aber ich sah auch, dass es an einer
Möglichkeit fehlt, Mutationen zu heilen,
Möglichkeit fehlt, Mutationen zu heilen,
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
welche die meisten
dieser Krankheiten auslösen.
dieser Krankheiten auslösen.
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
Das war also das Hauptproblem.
Als Chemiker begann ich
mit meinen Studenten daran zu arbeiten,
mit meinen Studenten daran zu arbeiten,
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
die individuellen DNS-Basen
direkt chemisch zu bearbeiten,
direkt chemisch zu bearbeiten,
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
um die Mutationen zu reparieren,
statt sie nur zu zerstören.
statt sie nur zu zerstören.
Das Ergebnis unserer Arbeit
sind molekulare Maschinen,
sind molekulare Maschinen,
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
genannt "Basen-Editoren".
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
Basen-Editoren nutzen den programmierbaren
Suchmechanismus der CRISPR-Scheren,
Suchmechanismus der CRISPR-Scheren,
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
aber statt die DNS zu schneiden,
verwandeln sie einen DNS-Baustein
in einen anderen,
in einen anderen,
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
ohne den Rest des Gens zu zerstören.
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Wenn Sie sich natürlich vorkommende CRISPR
also als eine Art Schere vorstellen,
also als eine Art Schere vorstellen,
dann sind Basen-Editoren wie Stifte,
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
die einen DNS-Buchstaben
mit einem anderen überschreiben,
mit einem anderen überschreiben,
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
indem sie die Atome
der DNS-Base neu arrangieren,
der DNS-Base neu arrangieren,
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
sodass sie zu einer anderen Base werden.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Basen-Editoren kommen
in der Natur nicht vor.
in der Natur nicht vor.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
Sie sehen den ersten
von uns erzeugten Base Editor hier.
von uns erzeugten Base Editor hier.
Er besteht aus drei separaten Proteinen,
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
die nicht einmal aus demselben
Organismus stammen.
Organismus stammen.
Wir nahmen CRISPR-Scheren und
entfernten die DNS-Schneidefähigkeit,
entfernten die DNS-Schneidefähigkeit,
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
während es programmierbar blieb
und die Fähigkeit DNS zu suchen
und die Fähigkeit DNS zu suchen
und sich dort zu binden, behielt.
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
An die deaktivierten CRISPR-Scheren,
hier in Blau zu sehen,
hier in Blau zu sehen,
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
befestigten wir ein zweites Protein,
zu sehen in Rot,
zu sehen in Rot,
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
das an der C-Base
eine chemische Reaktion hervorruft,
eine chemische Reaktion hervorruft,
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
die es in eine Base verändert,
die sich wie T verhält.
die sich wie T verhält.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
Zuletzt mussten wir noch
ein weiteres Protein anbringen.
ein weiteres Protein anbringen.
Hier ist es zu sehen in Lila.
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
Es verhindert, dass die bearbeitete Base
von der Zelle wieder entfernt wird.
von der Zelle wieder entfernt wird.
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
Das Ergebnis ist ein künstliches
dreiteiliges Protein,
dreiteiliges Protein,
welches uns zum ersten Mal
ein C in ein T verwandeln lässt,
ein C in ein T verwandeln lässt,
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
an von uns bestimmten Stellen im Genom.
Aber unsere Arbeit
war an der Stelle nur halb erledigt.
war an der Stelle nur halb erledigt.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
Denn um in den Zellen stabil zu sein,
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
müssen die beiden Stränge
der DNS-Doppelhelix Basenpaare bilden.
der DNS-Doppelhelix Basenpaare bilden.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
Da C sich nur mit G bindet
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
und T sich nur mit A bindet,
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
entsteht eine falsche Paarung,
wenn man einfach ein C zu einem T macht,
wenn man einfach ein C zu einem T macht,
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
eine Ungereimtheit
zwischen den beiden DNS-Strängen.
zwischen den beiden DNS-Strängen.
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
Das Problem löst die Zelle,
indem sie einen der Stränge ersetzt.
indem sie einen der Stränge ersetzt.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
Wir konnten unser Protein noch verbessern,
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
sodass es den unveränderten Strang
als den zu ersetzenden markiert,
als den zu ersetzenden markiert,
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
indem es ihn einschneidet.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Dieser Schnitt trickst die Zelle aus:
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
Sie ersetzt nun den unmodifizierten Strang
und macht dabei aus dem G ein A.
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
Sie komplettiert so die Modifikation
des ursprünglichen C-G-Basenpaars
des ursprünglichen C-G-Basenpaars
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
in ein stabiles T-A-Basenpaar.
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
Nach Jahren harter Arbeit
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
unter der Leitung eines ehemaligen
Postdoktoranden, Alexis Komor,
Postdoktoranden, Alexis Komor,
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
konnten wir eine erste Klasse
von Basen-Editoren entwickeln,
von Basen-Editoren entwickeln,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
die C in T konvertiert und G zu A.
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
Und das an von uns bestimmten Punkten.
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
Es gibt etwa 35.000 Krankheiten,
die durch Punktmutationen bedingt sind.
die durch Punktmutationen bedingt sind.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
Zwei Arten davon kann
der erste Basen-Editor korrigieren,
der erste Basen-Editor korrigieren,
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
was insgesamt etwa 14 %
oder 5000 pathogene Mutationen ausmacht.
oder 5000 pathogene Mutationen ausmacht.
Aber um den größten Teil
der Punktmutationen zu korrigieren,
der Punktmutationen zu korrigieren,
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
müsste man eine zweite Klasse
von Basen-Editoren entwickeln.
von Basen-Editoren entwickeln.
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
Um A in G und T in C umwandeln zu können.
Unter der Leitung von Nicole Gaudelli,
einer ehemaligen Postdoktorandin im Labor,
einer ehemaligen Postdoktorandin im Labor,
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
haben wir uns an die Entwicklung gemacht.
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
Theoretisch könnten wir dann die Hälfte
aller pathogenen Punktmutationen heilen,
aller pathogenen Punktmutationen heilen,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
einschließlich der, die Progerie auslöst.
Auch hier konnten wir wieder
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
den Suchmechanismus der
CRISPR-Scheren verwenden,
CRISPR-Scheren verwenden,
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
um den Basen-Editor
an die richtige Stelle zu manövrieren.
an die richtige Stelle zu manövrieren.
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Doch schnell stießen wir
auf ein großes Problem.
auf ein großes Problem.
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
Es gibt nämlich kein bekanntes Protein,
das in der DNS ein A in G
oder ein T in C umwandelt.
oder ein T in C umwandelt.
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
10:06
in DNA.
164
594424
1161
Mit so einem Stolperstein konfrontiert,
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
würden sich die meisten Studenten
nach einem neuen Projekt,
nach einem neuen Projekt,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
oder Forschungsberater umsehen.
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Gelächter)
Aber Nicole beschloss
mit dem Projekt fortzufahren,
mit dem Projekt fortzufahren,
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
welches damals sehr ambitioniert erschien.
Weil es in der Natur
kein Protein gibt,
kein Protein gibt,
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
das den nötigen chemischen
Vorgang ausführen würde,
Vorgang ausführen würde,
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
beschlossen wir eines
im Labor zu entwickeln.
im Labor zu entwickeln.
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
Eines, das A in eine Base umwandelt,
die sich wie G verhält.
die sich wie G verhält.
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
Wir starteten mit einem Protein,
das Ähnliches bei RNS bewirkt.
das Ähnliches bei RNS bewirkt.
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
Wir haben ein darwinsches
System zur Selektion konstruiert,
System zur Selektion konstruiert,
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
das viele Millionen
Proteinvarianten erforscht
Proteinvarianten erforscht
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
und nur denen, die erforderliche
chemischen Reaktionen ausführen,
chemischen Reaktionen ausführen,
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
das Überleben ermöglicht.
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
Das Ergebnis ist dieses Protein.
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
Das Erste, das ein A in der DNS
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
in eine Base wie G konvertieren kann.
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
Wir brachten dieses Protein
an das modifizierte CRISPR an,
an das modifizierte CRISPR an,
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
hier in Blau zu sehen,
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
und erschufen den zweiten Basen-Editor.
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
Er konvertiert A in G
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
und um die Zelle auszutricksen,
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
nutzt er wie der erste Basen-Editor,
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
die Einkerbe-Technik,
um das unmodifizierte T in C zu verändern,
um das unmodifizierte T in C zu verändern,
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
wenn der eingekerbte Strang erneuert wird,
und so die Modifikation von A-T
und so die Modifikation von A-T
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
zum G-C-Basenpaar vervollständigt.
11:28
(Applause)
192
676845
2047
(Applaus)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Vielen Dank.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Applaus)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
Als Wissenschaftler in den USA,
bin ich es nicht gewohnt,
von Applaus unterbrochen zu werden.
von Applaus unterbrochen zu werden.
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Gelächter)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
Wir entwickelten diese
ersten beiden Klassen von Basen-Editoren
ersten beiden Klassen von Basen-Editoren
vor gerade einmal 3 und 1,5 Jahren.
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
Schon in dieser kurzen Zeit
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
hat Basen-Editierung viel Anwendung in der
biomedizinischen Forschung gefunden.
biomedizinischen Forschung gefunden.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Es gab Anfragen von mehr als
1000 Forschern weltweit.
1000 Forschern weltweit.
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
Und es wurden mehr als
6000 Basen-Editoren verschickt.
6000 Basen-Editoren verschickt.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Hundert wissenschaftliche Artikel
wurden veröffentlicht,
wurden veröffentlicht,
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
in denen Basen-Editoren in Organismen,
wie Bakterien oder Pflanzen,
wie Bakterien oder Pflanzen,
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
bis hin zu Mäusen und Primaten
Anwendung fanden.
Anwendung fanden.
Noch sind Basen-Editoren zu neu,
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
um bei Menschen eingesetzt zu werden.
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
Aber Wissenschaftler haben bereits
einen Meilenstein auf dem Weg erreicht,
einen Meilenstein auf dem Weg erreicht,
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
indem man Basen-Editoren
in Tieren angewendet hat,
in Tieren angewendet hat,
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
um Punktmutationen zu korrigieren,
die bei Menschen Krankheiten auslösen.
die bei Menschen Krankheiten auslösen.
Zum Beispiel hat ein Team
aus Wissenschaftlern
aus Wissenschaftlern
12:37
For example,
212
745815
1151
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
unter der Führung von
Luke Koblan und Jon Levy,
Luke Koblan und Jon Levy,
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
zwei Studenten aus meinem Labor,
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
vor kurzem einen Virus genutzt,
um den zweiten Basen-Editor
um den zweiten Basen-Editor
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
in eine Maus zu überführen,
die an Progerie leidet.
die an Progerie leidet.
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
Das krankheitsauslösende T
wurde in ein C korrigiert
wurde in ein C korrigiert
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
und die Auswirkungen der Mutation an DNS,
RNS und Proteinen rückgängig gemacht.
RNS und Proteinen rückgängig gemacht.
In Tieren konnten weitere Auswirkungen
von Mutationen rückgängig gemacht werden.
von Mutationen rückgängig gemacht werden.
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
Dazu zählen Tyrosinämie,
Beta Thalassämie, Muskeldystrophie,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
Phenylketonurie, angeborene Taubheit
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
und eine Herz-Kreislauf-Erkrankung.
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
In allen Fällen geschah dies durch die
direkte Korrektur einer Punktmutation,
direkte Korrektur einer Punktmutation,
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
die die Krankheit auslöst
oder daran beteiligt war.
oder daran beteiligt war.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
In Pflanzen nutzte man Basen-Editoren,
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
um einzelne Basen der DNS auszutauschen,
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
was zu verbesserten Erträgen führt.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
Und Biologen nutzten Basen-Editoren,
um zu untersuchen, welche Rolle eine Base
um zu untersuchen, welche Rolle eine Base
in Genen spielt, die mit Krankheiten,
wie Krebs in Verbindung gebracht werden.
wie Krebs in Verbindung gebracht werden.
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Beam Therapeutics und Pairwise Plants,
Firmen, die ich mitbegründet habe,
Firmen, die ich mitbegründet habe,
nutzen Basen-Editierung um genetische
Erkrankungen bei Menschen zu behandeln
Erkrankungen bei Menschen zu behandeln
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
und um die Landwirtschaft zu verbessern.
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
All diese Anwendungen von Basen-Editierung
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
haben in den letzten
drei Jahren stattgefunden.
drei Jahren stattgefunden.
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
Aus historischer Sicht
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
ein Augenblinzeln.
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
Es gibt noch viel zu tun,
bevor man das volle Potenzial
von Basen-Editierung nutzen kann,
von Basen-Editierung nutzen kann,
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
um das Leben von Patienten
mit genetischen Krankheiten zu verbessern.
mit genetischen Krankheiten zu verbessern.
Während man vermutet, dass viele
dieser Krankheiten behandelbar sind,
dieser Krankheiten behandelbar sind,
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
indem man die Punktmutation korrigiert,
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
in nur wenigen Zellen eines Organs,
so ist es eine Herausforderung, diese
kleinen molekularen Maschinen
kleinen molekularen Maschinen
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
wie die Basen-Editoren,
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
in menschliche Zellen einzuschleusen.
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
Eine gute Methode ist es,
natürliche Viren zu benutzen.
natürliche Viren zu benutzen.
Statt die Moleküle zu übertragen,
die eine Erkältung auslösen,
die eine Erkältung auslösen,
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
werden die Basen-Editoren übertragen.
Diese Methode wurde bereits
erfolgreich angewandt.
erfolgreich angewandt.
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
Wir müssen weitere dieser
molekularen Maschinen entwickeln,
molekularen Maschinen entwickeln,
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
um auch die übrigen Mutationen zu heilen,
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
also ein Basenpaar in ein anderes
konvertieren können,
konvertieren können,
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
und so das Risiko von Veränderungen
14:51
is very important.
255
879869
1200
an ungewollten Stellen minimieren.
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
Austausch mit anderen Wissenschaftlern,
Doktoren, Ethikern und Regierungen
Doktoren, Ethikern und Regierungen
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
ist wichtig, um sicherzustellen,
dass Basen-Editierung
dass Basen-Editierung
bedacht, sicher und ethisch
verantwortungsvoll eingesetzt wird.
verantwortungsvoll eingesetzt wird.
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
Das bleibt eine wesentliche Verpflichtung.
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
Ungeachtet dieser Schwierigkeiten,
hätten Sie mir vor fünf Jahren erzählt,
hätten Sie mir vor fünf Jahren erzählt,
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
dass Forscher weltweit im Labor erzeugte
molekulare Maschinen nutzen werden,
molekulare Maschinen nutzen werden,
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
um ein individuelles Basenpaar
direkt in ein anderes umzuwandeln,
15:23
to another base pair
265
911098
1182
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
und das an einer ganz
bestimmten Stelle im Genom,
bestimmten Stelle im Genom,
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
effizient, mit minimalen Nebenwirkungen,
hätte ich Sie gefragt:
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
"Was für eine Science Fiction Geschichte
lesen Sie denn gerade?"
lesen Sie denn gerade?"
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Dank einer engagierten Gruppe Studenten,
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
die kreativ genug war, etwas zu designen,
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
und mutig genug es zu erschaffen,
was wir nicht konnten,
was wir nicht konnten,
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
wurde Basen-Editierung zu einer Hoffnung,
die nach Science Fiction klingt,
die nach Science Fiction klingt,
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
aber zur Realität wird,
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
in der das wichtigste Geschenk
an unsere Kinder
an unsere Kinder
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
nicht nur die drei Milliarden
Buchstaben an DNS sind,
Buchstaben an DNS sind,
sondern auch die Möglichkeit,
diese zu schützen und zu reparieren.
diese zu schützen und zu reparieren.
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Vielen Dank.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Applaus)
Vielen Dank.
16:10
Thank you.
280
958040
1150
Translated by P Hakenberg
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com