TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
David R. Liu: DNA'yı yeniden yazarak genetik hastalıkları tedavi edebilir miyiz?
Filmed:
Readability: 6.4
1,976,595 views
Bir bilimsel keşif hikâyesiyle, kimyager biyolog David R. Liu büyük bir buluş paylaşıyor: laboratuvarının DNA'yı yeniden yazabilen baz düzenleyicileri. Genom düzenlemedeki bu kritik adım, CRISPR vaadini sonraki seviyeye taşıyor: Eğer CRISPR proteinleri, spesifik DNA dizilerini kesmek için programlanmış moleküler makaslar ise, baz düzenleyiciler de bir DNA harfini direkt başka bir harf olarak yazabilen kalemler. Bu moleküler makinelerin nasıl çalıştığı ve genetik hastalıkları tedavi etme, hatta iyileştirme potansiyelleri hakkında daha fazla şey öğrenin.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
Double-click the English transcript below to play the video.
00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
Anne ve babanızın
size verdiği en önemli hediye
size verdiği en önemli hediye
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
genomunuzu oluşturan
üç milyar harflik iki set DNA'dır.
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
Ama üç milyar parçalı her şey gibi
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
bu hediye de hassastır.
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
Güneş ışığı, sigara, sağlıksız beslenme,
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
hatta hücrelerinizin yaptığı
spontane hatalar bile,
spontane hatalar bile,
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
genomunuzda değişikliğe sebep olur.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
DNA'daki en yaygın değişim türü
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
tek bir harfin veya bazın takasıdır,
mesela C'nin farklı bir harfle,
mesela T, G veya A ile takası gibi.
mesela T, G veya A ile takası gibi.
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
Herhangi bir günde
vücudunuzdaki hücreler topluca
vücudunuzdaki hücreler topluca
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
bu tek harfli takasları biriktirir,
buna "nokta mutasyonu" da denir.
buna "nokta mutasyonu" da denir.
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
Bu nokta mutasyonlarının çoğu zararsızdır.
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
Ama arada sırada,
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
bir nokta mutasyonu bir hücredeki
önemli bir yeteneği aksatır
önemli bir yeteneği aksatır
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
veya bir hücrenin zararlı şekilde
yanlış davranmasına sebep olur.
yanlış davranmasına sebep olur.
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Eğer bu mutasyon ailenizden miras kaldıysa
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
veya gelişiminizde yeterince
erken meydana geldiyse,
erken meydana geldiyse,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
bunun sonucunda
hücrelerinizin birçoğu veya hepsi
hücrelerinizin birçoğu veya hepsi
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
bu zararlı mutasyonu içerir.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
Yüzlerce milyon insanda bir görülen
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
genetik bir hastalığınız olur,
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
orak hücre anemisi, progeria,
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
kas distrofisi veya
Tay-Sachs hastalığı gibi.
Tay-Sachs hastalığı gibi.
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
Nokta mutasyonlardan kaynaklanan
ağır genetik hastalıklar
ağır genetik hastalıklar
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
özellikle sinir bozucudur
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
çünkü genelde biliriz ki
hastalığa sebep olan
hastalığa sebep olan
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
o tek harf değişimi
teoride onu tedavi edebilir.
teoride onu tedavi edebilir.
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Milyonlarca insanda orak hücre anemisi var
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
çünkü hemoglobin genlerinin
her iki kopyasında da
her iki kopyasında da
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
tek bir A'dan T'ye mutasyon var.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
Progeria hastası çocuklar
genomlarında tek bir pozisyonda
genomlarında tek bir pozisyonda
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
normalde C olan yerde
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
bir T ile doğar,
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
bunun sonucunda da
bu muhteşem, parlak zekâlı çocuklar
bu muhteşem, parlak zekâlı çocuklar
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
çok hızlı yaşlanır ve yaklaşık
14 yaşında hayatını kaybeder.
14 yaşında hayatını kaybeder.
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
Tıp tarihi boyunca,
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
yaşayan sistemlerde etkili bir şekilde
02:19
in living systems,
39
127149
1769
mutasyonları belirlemenin,
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
hastalığa sebep olan T'yi
tekrar C yapmanın bir yolu yoktu.
tekrar C yapmanın bir yolu yoktu.
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Belki de şu ana kadar.
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
Çünkü benim laboratuvarım
bunu geliştirmeyi başardı,
bunu geliştirmeyi başardı,
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
buna "baz düzenlemesi" diyoruz.
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
Baz düzenlemesini başarmamızın hikâyesi
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
aslında üç milyar yıl önce başlıyor.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Bakterileri enfeksiyon kaynağı olarak
düşünüyoruz
düşünüyoruz
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
ama bakterilerin kendisi de
enfeksiyona yatkın,
enfeksiyona yatkın,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
özellikle de virüslerden kaynaklananlara.
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
Yaklaşık üç milyar yıl önce,
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
bakteriler viral enfeksiyona karşı
bir savunma mekanizması geliştirdi.
bir savunma mekanizması geliştirdi.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Bu savunma mekanizması
şimdi CRISPR olarak biliniyor.
şimdi CRISPR olarak biliniyor.
Ve CRISPR'ın savaş başlığı
DNA'ya moleküler makas gibi davranan,
DNA'ya moleküler makas gibi davranan,
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
çiftli helisi iki parçaya ayırarak
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
onu kesen mor bir protein.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Eğer CRISPR bakteriyel
ve viral DNA'ları ayırt edemeseydi,
ve viral DNA'ları ayırt edemeseydi,
çok da kullanışlı
bir savunma mekanizması olmazdı.
bir savunma mekanizması olmazdı.
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Ama CRISPR'ın en büyüleyici özelliği
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
makasların sadece
spesifik bir DNA dizisini aramak,
spesifik bir DNA dizisini aramak,
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
bağlanmak ve kesmek üzere
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
programlanabiliyor olması.
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
Yani bir bakteri bir virüsle
ilk kez karşılaştığında,
ilk kez karşılaştığında,
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
o virüsün küçük bir parçasını saklayıp
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
CRISPR makaslarını
gelecekteki bir enfeksiyon sırasında
gelecekteki bir enfeksiyon sırasında
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
o viral DNA dizisini kesmeye
programlayabiliyor.
programlayabiliyor.
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
Bir virüsün DNA'sını kesmek
kesilen viral genin fonksiyonunu aksatır,
kesilen viral genin fonksiyonunu aksatır,
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
dolayısıyla da
virüsün yaşam süresini bozar.
virüsün yaşam süresini bozar.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Jennifer Doudna
Jennifer Doudna
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
ve Feng Zhang gibi önemli araştırmacılar
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
altı yıl önce CRISPR makaslarının
bizim seçtiğimiz DNA dizilerini
bizim seçtiğimiz DNA dizilerini
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
kesebildiğini gösterdiler,
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
genomumuzdaki diziler de buna dâhil,
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
bakterinin seçtiği
viral DNA dizileri yerine.
viral DNA dizileri yerine.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Ama sonuçlar aslında benzer.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Genomunuzdaki bir DNA dizisini
kesmek de genelde
kesmek de genelde
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
rastgele DNA harf karışımlarının
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
kesilen yerde
ve silinmesine yol açarak
ve silinmesine yol açarak
kesilen genin fonksiyonunu bozuyor.
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
Genleri bozmak bazı uygulamalar için
çok kullanışlı olabilir.
çok kullanışlı olabilir.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Ama genetik hastalık yaratan
çoğu nokta mutasyonu için,
çoğu nokta mutasyonu için,
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
zaten değişmiş geni
sadece kesmek hastaya fayda sağlamaz
sadece kesmek hastaya fayda sağlamaz
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
çünkü değişmiş genin fonksiyonu
yeniden yüklenmeli,
yeniden yüklenmeli,
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
daha fazla bozulmamalı.
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Yani orak hücre anemisine sebep olan
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
bu zaten değişmiş hemoglobin genini kesmek
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
hastaların tekrar sağlıklı kırmızı
kan hücreleri yapmasını sağlamayacak.
kan hücreleri yapmasını sağlamayacak.
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
Bazen kesilmiş bölgeyi saran
DNA dizilimlerinin yerine koymak için
DNA dizilimlerinin yerine koymak için
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
hücrelerin içine
yeni DNA dizileri uygulayabilsek de
yeni DNA dizileri uygulayabilsek de
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
bu süreç, maalesef,
çoğu hücre türünde işe yaramaz
çoğu hücre türünde işe yaramaz
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
ve bozulmuş genin sonucu
baskın gelmeye devam eder.
baskın gelmeye devam eder.
Birçok bilim insanı gibi,
insanlarda genetik hastalıkları
insanlarda genetik hastalıkları
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
tedavi edebileceğimiz hatta
belki de tamamen iyileştirebileceğimiz
belki de tamamen iyileştirebileceğimiz
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
bir gelecek hayal ettim.
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
Ama çoğu genetik hastalığa yol açan
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
sabit nokta mutasyonlarını
onarmanın bir yolu olmamasını
onarmanın bir yolu olmamasını
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
yolumuzda duran
büyük bir sorun olarak gördüm.
büyük bir sorun olarak gördüm.
Bir kimyager olarak, öğrencilerimle
direkt olarak tek bir DNA bazına
direkt olarak tek bir DNA bazına
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
kimya uygulamanın yollarını geliştirmek
için çalışmaya başladım,
için çalışmaya başladım,
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
genetik hastalığa sebep olan değişimleri
bozmak yerine gerçekten onarmak için.
bozmak yerine gerçekten onarmak için.
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
Çabalarımızın sonucu "baz düzenleyici"
dediğimiz moleküler makineler.
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
CRISPR makaslarının programlanabilir
arama yöntemini kullanıyorlar
arama yöntemini kullanıyorlar
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
ama DNA'yı kesmek yerine,
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
genin geri kalanını bozmadan
direkt olarak bir bazı
başka bir baza dönüştürüyorlar.
başka bir baza dönüştürüyorlar.
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Yani doğal oluşumlu CRISPR proteinlerini
moleküler makaslar olarak düşünürseniz
moleküler makaslar olarak düşünürseniz
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
baz düzenleyicileri kalem olarak düşünün,
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
aslında bir DNA bazının atomlarını
yeniden düzenleyerek
yeniden düzenleyerek
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
başka bir baz olmasını sağlamak için
bir DNA harfini başka bir harf olarak
bir DNA harfini başka bir harf olarak
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
direkt yeniden yazabilen kalemler.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Baz düzenleyiciler doğada yok.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
Hatta, ilk baz düzenleyiciyi,
burada görüyorsunuz,
burada görüyorsunuz,
aynı organizmadan bile gelmeyen
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
üç farklı proteinden oluşturduk.
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
CRISPR makaslarını alıp
DNA'yı kesme yeteneğini etkisiz kılarken
DNA'yı kesme yeteneğini etkisiz kılarken
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
programlanmış bir şekilde hedeflenen
bir DNA dizisini bulup bağlama yetisini
bir DNA dizisini bulup bağlama yetisini
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
sürdürerek başladık.
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
Mavi ile gösterilen
etkisiz hâle getirilmiş CRISPR makaslarına
etkisiz hâle getirilmiş CRISPR makaslarına
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
ikinci bir kırmızı protein ekledik,
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
bu da C DNA bazında
kimyasal bir reaksiyon gösterip
kimyasal bir reaksiyon gösterip
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
onu T gibi davranan bir baza dönüştürdü.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
Sonra, ilk iki proteine,
değişmiş bazın hücre tarafından
değişmiş bazın hücre tarafından
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
atılmasını engelleyen
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
morla gösterilen proteini
eklememiz gerekti.
eklememiz gerekti.
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
Açık sonuç, ilk kez genomlarda
belirlenmiş konumlarda
belirlenmiş konumlarda
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
C'leri T'lere çevirmemizi sağlayan
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
tasarlanmış üç parçalı bir protein.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
Ama bu noktada bile
işimizin sadece yarısı bitmişti.
işimizin sadece yarısı bitmişti.
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
Çünkü hücrelerde sabit olmak için,
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
bir DNA çiftli helisin iki zinciri
baz çiftleri oluşturmalı.
baz çiftleri oluşturmalı.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
Ve C sadece G ile,
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
T de sadece A ile çiftleştiğinden,
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
bir DNA zincirinde sadece bir C'yi
bir T'ye çevirmek uyumsuzluk,
bir T'ye çevirmek uyumsuzluk,
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
iki DNA zinciri arasında
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
hücrenin hangi zinciri yenileyeceğine
karar vermesi gereken bir çatışma yaratır.
karar vermesi gereken bir çatışma yaratır.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
Zinciri çentikleyerek, değişmemiş zinciri
değişecek olan diye işaretlemek için
değişecek olan diye işaretlemek için
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
bu üç kısımlı proteini
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
düzenleyebileceğimizi fark ettik.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Bu küçük çentik, hücreyi kandırıp
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
çentiklenen zinciri yenilerken
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
değişmemiş bir G yerine bir A koyduruyor,
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
böylece eskiden bir C-G baz
eşlemesi olan şeyin sabit bir A-T'ye
eşlemesi olan şeyin sabit bir A-T'ye
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
dönüşümünü tamamlıyor.
Laboratuvarda, eski bir doktora
sonrası araştırmacısı olan
sonrası araştırmacısı olan
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
Alexis Komor'ın liderliğinde
birkaç yıllık sıkı çalışmadan sonra,
birkaç yıllık sıkı çalışmadan sonra,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
bizim seçtiğimiz pozisyonlarda
C'leri T'ye ve G'leri A'ya çeviren
C'leri T'ye ve G'leri A'ya çeviren
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
bu birinci sınıf baz düzenleyiciyi
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
geliştirmeyi başardık.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
Bilinen 35.000'den fazla hastalıkla
bağlantılı nokta mutasyonu arasında,
bağlantılı nokta mutasyonu arasında,
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
bu ilk baz düzenleyicinin
geri çevirebildiği iki tip mutasyon
geri çevirebildiği iki tip mutasyon
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
birlikte patojenik nokta mutasyonlarının
yüzde 14'ünü veya 5000 tanesini oluşturur.
yüzde 14'ünü veya 5000 tanesini oluşturur.
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
Ama hastalığa yol açan nokta
mutasyonlarının en büyük kesimini onarmak
mutasyonlarının en büyük kesimini onarmak
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
A'ları G'lere ve T'leri C'lere çevirebilen
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
ikinci sınıf bir baz düzenleyiciyi
geliştirmeyi gerektirir.
geliştirmeyi gerektirir.
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
Eski bir doktora sonrası araştırmacısı
olan Nicole Gaudelli'nin liderliğinde
olan Nicole Gaudelli'nin liderliğinde
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
bu ikinci sınıf baz düzenleyiciyi
geliştirmeye başladık,
geliştirmeye başladık,
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
bu, teoride patojenik nokta mutasyonlarını
yarısına kadar düzeltebilecekti,
yarısına kadar düzeltebilecekti,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
hızlı yaşlanmaya sebep olan progeriaya
yol açan mutasyon da dâhil.
yol açan mutasyon da dâhil.
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
Bir kez daha CRISPR makaslarının
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
hedef mekanizmasını ödünç alabileceğimizi
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
ve yeni baz düzenleyiciyi genomdaki
doğru alana getirebileceğimizi fark ettik.
doğru alana getirebileceğimizi fark ettik.
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Ama hızla inanılmaz bir sorunla
karşılaştık;
karşılaştık;
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
yani, DNA'da A'yı G'ye
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
veya T'yi C'ye çevirebilen
10:06
in DNA.
164
594424
1161
bilinen bir protein yok.
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
Bu kadar ciddi bir sorunla karşılaşınca,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
çoğu öğrenci muhtemelen
başka bir proje arardı
başka bir proje arardı
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
veya başka bir proje danışmanı.
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Kahkaha)
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
Ama Nicole, o zamanlar
fazlasıyla iddialı görünen bir planla
devam etmeyi uygun buldu.
devam etmeyi uygun buldu.
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
Gerekli kimyayı uygulayacak
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
doğal oluşumlu proteinin eksikliği
göz önünde bulundurulursa
göz önünde bulundurulursa
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
A'yı G gibi davranan
bir baza çevirmek için
bir baza çevirmek için
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
laboratuvarda kendi proteinimizi
geliştirmeye karar verdik
geliştirmeye karar verdik
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
ve RNA'ya ilişkili kimya uygulayan
bir proteinden başladık.
bir proteinden başladık.
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
On milyonlarca protein değişkeni keşfeden
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
ve sadece hayatta kalmak için
gerekli olan kimyayı salgılayan
gerekli olan kimyayı salgılayan
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
o nadir değişkenlere izin veren
güçlü olan hayatta kalsın tarzı
Darvinci bir seçilim sistemi yaptık.
Darvinci bir seçilim sistemi yaptık.
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
Burada gösterilen protein ile sonuçlandı,
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
DNA'daki A'yı, G'ye benzeyen bir baza
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
dönüştürebilen ilk protein.
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
Bu proteini mavi ile gösterilen
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
etkisiz kalmış CRISPR makaslarına
ekleyince,
ekleyince,
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
ikinci sınıf bir baz düzenleyici ürettik,
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
bu da A'ları G'lere dönüştürüyor,
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
sonra ilk baz düzenleyicide kullandığımız
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
zincir çentikleme stratejisini kullanıp
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
hücreye, çentiklenmiş zinciri yenilerken
değişmemiş T'yi de
değişmemiş T'yi de
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
bir C ile değiştirtiyor,
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
böylece bir A-T baz ikilisinin G-C baz
ikilisine dönüşümünü tamamlıyor.
ikilisine dönüşümünü tamamlıyor.
11:28
(Applause)
192
676845
2047
(Alkış)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Teşekkürler.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Alkış)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
ABD'deki akademisyen
bir bilim insanı olarak,
bir bilim insanı olarak,
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
lafımın alkışla bölünmesine
alışkın değilim.
alışkın değilim.
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Kahkaha)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
Bu ilk iki sınıf baz düzenleyicilerden
birini sadece üç,
birini sadece üç,
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
birini de bir buçuk yıl önce geliştirdik.
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
Ama bu kısa zamanda bile,
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
baz düzenleme, biyomedikal araştırma
topluluğunda geniş çapta kullanıldı.
topluluğunda geniş çapta kullanıldı.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Dünya çapında baz düzenleyicileri
6000 defadan fazla istekleri üzerine
6000 defadan fazla istekleri üzerine
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
1000'den fazla araştırmacıya gönderildi.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Baz düzenleyiciler bakteriden bitkilere,
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
farelerden primatlara
tüm bu organizmalarda kullanılarak
tüm bu organizmalarda kullanılarak
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
yüz araştırma makalesi yayınlandı bile.
Baz düzenleyicileri,
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
insanlar üzerindeki klinik deneylere
girmek için henüz çok yeni olsa da
girmek için henüz çok yeni olsa da
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
bilim insanları baz düzenleyicileri
insanlarda hastalığa neden olan
insanlarda hastalığa neden olan
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
nokta mutasyonlarını düzeltmek için
hayvanlarda kullanarak
hayvanlarda kullanarak
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
bu amaca giden yolda
ciddi bir dönüm noktasından geçti.
ciddi bir dönüm noktasından geçti.
12:37
For example,
212
745815
1151
Örneğin,
laboratuvarımdaki iki diğer öğrenci
Luke Koblan ve Jon Levy'nin
Luke Koblan ve Jon Levy'nin
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
başında olduğu bir bilim insanı grubu,
ikinci sınıf bir baz düzenleyiciyi
ikinci sınıf bir baz düzenleyiciyi
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
progeria hastası bir fareye vermek için
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
bir virüs kullandı,
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
hastalığa sebep olan T'yi
tekrar bir C'ye çevirdi
tekrar bir C'ye çevirdi
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
ve sonuçlarını DNA, RNA
ve protein seviyesinde tersine çevirdi.
ve protein seviyesinde tersine çevirdi.
Baz düzenleyiciler hayvanlarda
hastalık sonuçlarını tersine çevirmek
hastalık sonuçlarını tersine çevirmek
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
amacıyla da kullanıldı, mesela tirozinemi,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
beta talasemi, kas distrofisi,
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
fenilketonüri, doğuştan sağırlık
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
ve bir tür kalp damar hastalığı --
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
her durumda, hastalığa sebep olan
veya katkı sağlayan
veya katkı sağlayan
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
nokta mutasyonunu direkt düzelterek.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
Bitkilerde, baz düzenleyicileri
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
daha iyi ürünlere yol açacak
tek DNA harfi değişimleri
tek DNA harfi değişimleri
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
üretmek için kullanıldı.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
Biyologlar da baz düzenleyicileri,
kanser gibi hastalıklarla ilişkili
kanser gibi hastalıklarla ilişkili
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
genlerde tek harflerin rolünü
incelemek için kullandılar.
incelemek için kullandılar.
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Kurucu ortağı olduğum iki firma,
Beam Therapeutics ve Pairwise Plants,
Beam Therapeutics ve Pairwise Plants,
baz düzenlemeyi, insanlardaki
genetik hastalıkları tedavi etmek
genetik hastalıkları tedavi etmek
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
ve tarımı geliştirmek için kullanıyor.
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
Baz düzenlemenin tüm bu uygulamaları
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
son üç yıldan az bir sürede gerçekleşti:
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
bilimin tarihsel zaman ölçeğinde,
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
göz açıp kapayana kadar.
Yapmamız gereken biraz daha çalışma var,
baz düzenlemenin tam potansiyelini
baz düzenlemenin tam potansiyelini
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
gerçekleştirerek genetik hastalıkları
olan hastaların hayatlarını
olan hastaların hayatlarını
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
daha iyi hâle getirebilmesi için.
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
Bu hastalıkların birçoğunun
temeldeki mutasyonu düzelterek
temeldeki mutasyonu düzelterek
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
organdaki hücrelerin kesiti ile bile
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
tedavi edilebileceği düşünülse de
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
baz düzenleyiciler gibi
moleküler makineleri
moleküler makineleri
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
insan hücrelerine sokmak
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
zorlayıcı olabilir.
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
Doğadaki virüslere,
nezleye sebep olacak moleküller yerine
nezleye sebep olacak moleküller yerine
baz düzenleyiciler verdirmek
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
başarıyla uygulanmış
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
birkaç umut verici stratejiden biri.
Bir baz çiftini başka bir baz çiftine
çevirebilmek için
çevirebilmek için
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
geri kalan şeyleri yapabilecek
veya hedef dışı konumlardaki
istenmeyen düzenlemeyi küçültecek
istenmeyen düzenlemeyi küçültecek
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
yeni moleküler makineler
geliştirmeye devam etmek
geliştirmeye devam etmek
14:51
is very important.
255
879869
1200
çok önemli.
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
Diğer bilim insanları,
doktorlar, ahlak bilimciler ve devletlerle
ilişkiler kurup baz düzenlemenin
ilişkiler kurup baz düzenlemenin
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
dikkatle, güvenli ve etiğe uygun
kullanılması olasılığını
kullanılması olasılığını
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
arttırmak ciddi bir zorunluluk.
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
Bu zorluklara rağmen,
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
sadece beş yıl önce bana gelip
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
tüm dünyadaki araştırmacıların
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
laboratuvarda geliştirilmiş
moleküler makineleri kullanarak
moleküler makineleri kullanarak
insan genomunda belli bir konumdaki
bir baz çiftini etkin bir şekilde
bir baz çiftini etkin bir şekilde
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
15:23
to another base pair
265
911098
1182
ve diğer sonuçları
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
minimumda tutarak
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
direkt başka bir baz çiftine
dönüştüreceğini söyleseydiniz,
dönüştüreceğini söyleseydiniz,
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
size şunu sorardım,
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
"Hangi bilim kurgu kitabını okuyorsun?"
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Kendimiz tasarladığımız şeyi
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
yapabilecek kadar yaratıcı
ve yapamadığımız şeyi geliştirecek kadar
ve yapamadığımız şeyi geliştirecek kadar
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
cesur olan kararlı öğrencilerle,
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
baz düzenleme
bilim kurguyu andıran istekleri,
bilim kurguyu andıran istekleri,
bırakacağımız en önemli hediyenin
sadece üç milyar harf DNA değil
sadece üç milyar harf DNA değil
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
buna ek olarak onları koruma
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
ve onarma yolları olduğu
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
heyecanlı bir gerçekliğe dönüştürdük.
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Teşekkürler.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Alkış)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
Teşekkürler.
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com