TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
David R. Liu: Poderemos curar doenças genéticas reescrevendo o ADN?
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Numa história de descoberta científica, o biólogo químico David R. Liu partilha um progresso feito pelo seu laboratório: o desenvolvimento de editores de bases capazes de reescrever o ADN. Este passo decisivo na edição do genoma eleva a promessa do CRISPR ao nível seguinte: se as proteínas CRISPR são tesouras moleculares, programadas para cortar sequências específicas de ADN, então os editores de base são lápis, capazes de reescrever o ADN e transformar uma letra do ADN noutra. Saibam mais sobre como essas máquinas moleculares funcionam e o potencial delas para tratar ou até mesmo curar doenças genéticas.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
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00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
O presente mais importante
que a vossa mãe e o vosso pai
alguma vez vos ofereceram
alguma vez vos ofereceram
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
foram dois conjuntos
de 3 mil milhões de letras de ADN
de 3 mil milhões de letras de ADN
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
que compõem o vosso genoma.
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
Mas como qualquer coisa
com 3 mil milhões de componentes,
com 3 mil milhões de componentes,
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
esse presente é frágil.
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
O sol, o fumar,
uma alimentação pouco saudável,
uma alimentação pouco saudável,
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
até mesmo erros naturais
das vossas células,
das vossas células,
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
tudo provoca mudanças no vosso genoma.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
O tipo mais comum de mudança no ADN
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
é a troca simples de uma letra,
ou base, como um C,
ou base, como um C,
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
por uma letra diferente,
como um T, um G ou um A.
como um T, um G ou um A.
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
Num dia comum, as células do corpo
acumularão, no seu conjunto,
acumularão, no seu conjunto,
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
milhares de milhões dessas trocas
de uma letra,
de uma letra,
também chamadas de "mutações pontuais".
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
A maioria dessas mutações é inofensiva.
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
Mas de vez em quando,
uma mutação pontual
uma mutação pontual
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
perturba uma aptidão importante
numa célula,
numa célula,
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
ou faz com que uma célula
tenha um comportamento nocivo.
tenha um comportamento nocivo.
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Se essa mutação fosse herdada
dos vossos pais,
dos vossos pais,
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
ou ocorresse cedo o suficiente
no vosso desenvolvimento,
no vosso desenvolvimento,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
então o resultado seria que muitas,
ou todas as vossas células,
ou todas as vossas células,
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
conteriam essa mutação nociva.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
Então, vocês estariam
entre as centenas de milhões de pessoas
entre as centenas de milhões de pessoas
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
com uma doença genética,
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
como a anemia falciforme, a progéria,
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
a distrofia muscular
ou a doença de Tay-Sachs.
ou a doença de Tay-Sachs.
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
As doenças genéticas graves
causadas por mutações pontuais
causadas por mutações pontuais
são especialmente frustrantes
porque sabemos frequentemente
porque sabemos frequentemente
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
a exacta alteração de letra
que causa a doença
que causa a doença
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
o que, em teoria, poderia curar a doença.
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Há milhões de pessoas
a sofrer de anemia falciforme
a sofrer de anemia falciforme
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
porque têm mutações pontuais
de um A para um T
de um A para um T
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
em ambas as cópias
do seu gene da hemoglobina.
do seu gene da hemoglobina.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
As crianças com progéria nascem com um T
numa posição única no seu genoma,
numa posição única no seu genoma,
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
onde nós temos um C,
com a devastadora consequência
de estes miúdos maravilhosos e brilhantes
de estes miúdos maravilhosos e brilhantes
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
envelhecerem muito rapidamente
e falecerem por volta dos 14 anos.
e falecerem por volta dos 14 anos.
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
Ao longo da história da medicina,
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
não temos tido uma forma
de corrigir eficazmente
de corrigir eficazmente
as mutações pontuais em sistemas vivos,
02:19
in living systems,
39
127149
1769
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
para mudar aquele T,
que os adoece, para um C.
que os adoece, para um C.
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Talvez até agora,
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
porque recentemente o meu laboratório
conseguiu desenvolver essa capacidade,
conseguiu desenvolver essa capacidade,
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
a que nós chamamos "edição de bases".
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
A história de como desenvolvemos
o editor de bases
o editor de bases
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
começou, na verdade,
há três mil milhões de anos.
há três mil milhões de anos.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Nós pensamos nas bactérias
como fontes de infecção,
como fontes de infecção,
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
mas as bactérias propriamente ditas
também são propensas a ser infectadas,
também são propensas a ser infectadas,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
em particular por vírus.
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
Então, há cerca de 3 mil milhões de anos,
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
as bactérias desenvolveram
um mecanismo de defesa
um mecanismo de defesa
para combater a infecção viral.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Esse mecanismo de defesa é agora
mais conhecido por CRISPR.
mais conhecido por CRISPR.
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
E a bomba do CRISPR
é esta proteína roxa
é esta proteína roxa
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
que age como uma tesoura molecular
para cortar o ADN,
para cortar o ADN,
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
quebrando a hélice dupla em duas partes.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Se o CRISPR não conseguisse distinguir
entre ADN bacteriano e viral,
entre ADN bacteriano e viral,
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
não seria um sistema de defesa muito útil.
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Mas a característica
mais incrível do CRISPR
mais incrível do CRISPR
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
é que a tesoura pode ser
programada para procurar,
programada para procurar,
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
ligar e cortar
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
apenas uma sequência específica de ADN.
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
Quando uma bactéria encontra
um vírus pela primeira vez,
um vírus pela primeira vez,
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
ela pode armazenar um pequeno fragmento
do ADN desse vírus
do ADN desse vírus
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
para ser usado como um programa
para direccionar a tesoura CRISPR
para direccionar a tesoura CRISPR
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
para cortar essa sequência de ADN viral
durante uma infecção futura.
durante uma infecção futura.
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
Cortar o ADN de um vírus perturba
a função do gene viral cortado
a função do gene viral cortado
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
e, portanto, interrompe
o ciclo de vida do vírus.
o ciclo de vida do vírus.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
Pesquisadores extraordinários, incluindo
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
Jennifer Doudna e Feng Zhang
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
mostraram, há seis anos, como a tesoura
CRISPR poderia ser programada
CRISPR poderia ser programada
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
para cortar sequências de ADN
à nossa escolha,
à nossa escolha,
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
inclusive sequências no vosso genoma,
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
em vez das sequências de ADN viral
escolhidas pelas bactérias.
escolhidas pelas bactérias.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Mas os resultados são semelhantes.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Cortar uma sequência
de ADN no vosso genoma
de ADN no vosso genoma
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
normalmente, também perturba
a função do gene cortado,
a função do gene cortado,
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
geralmente gerando a inclusão e a exclusão
de misturas aleatórias de letras de ADN
de misturas aleatórias de letras de ADN
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
no local do corte.
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
A interrupção de genes pode ser
muito útil para algumas aplicações.
muito útil para algumas aplicações.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Mas, para a maioria das mutações pontuais
que causam doenças genéticas,
que causam doenças genéticas,
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
o simples corte do gene
que já sofreu mutação
que já sofreu mutação
não beneficiará os pacientes,
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
porque a função desse gene
precisa de ser restaurada,
precisa de ser restaurada,
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
não ainda mais perturbada.
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Assim, cortar esse gene da hemoglobina
que já sofreu mutação
que já sofreu mutação
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
e que causa a anemia falciforme
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
não restaurará a capacidade dos pacientes
de produzir hemácias saudáveis.
de produzir hemácias saudáveis.
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
Embora, às vezes, possamos introduzir
novas sequências de ADN nas células
novas sequências de ADN nas células
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
para substituir as sequências de ADN
ao redor de um local de corte,
ao redor de um local de corte,
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
infelizmente esse processo não funciona
na maioria dos tipos de células,
na maioria dos tipos de células,
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
e os consequentes genes perturbados
ainda predominam.
ainda predominam.
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
Como muitos cientistas,
sonhei com um futuro
sonhei com um futuro
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
em que conseguiríamos tratar,
ou até mesmo curar,
ou até mesmo curar,
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
doenças genéticas humanas,
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
mas vi a inexistência de uma forma
de corrigir as mutações pontuais,
de corrigir as mutações pontuais,
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
que causam a maioria
das doenças genéticas humanas,
das doenças genéticas humanas,
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
como um grande obstáculo.
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
Como sou químico, comecei
a trabalhar com os meus alunos
a trabalhar com os meus alunos
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
para desenvolver formas de usar a química
directamente numa base de ADN individual
directamente numa base de ADN individual
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
e realmente corrigir,
em vez de interromper,
em vez de interromper,
as mutações que causam doenças genéticas.
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
Os resultados de nosso esforço
são máquinas moleculares
são máquinas moleculares
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
chamadas "editores de bases".
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
Esses editores usam o mecanismo
de busca programável da tesoura CRISPR,
de busca programável da tesoura CRISPR,
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
mas, ao invés de cortar o ADN,
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
convertem directamente uma base em outra
sem perturbar o restante do gene.
sem perturbar o restante do gene.
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Se pensarmos em proteínas CRISPR
naturalmente existentes
naturalmente existentes
como tesouras moleculares,
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
podemos pensar
nos editores de bases como lápis,
nos editores de bases como lápis,
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
capazes de substituir directamente
uma letra de ADN por outra,
uma letra de ADN por outra,
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
reorganizando realmente
os átomos de uma base de ADN
os átomos de uma base de ADN
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
para, em vez disso,
se tornar numa base diferente.
se tornar numa base diferente.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Os editores de bases
não existem na natureza.
não existem na natureza.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
Na verdade, projectámos o primeiro
editor de bases, mostrado aqui,
editor de bases, mostrado aqui,
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
a partir de três proteínas independentes
que nem sequer vêm do mesmo organismo.
que nem sequer vêm do mesmo organismo.
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
Começámos por pegar em tesouras CRISPR
e desactivar a capacidade de cortar ADN,
e desactivar a capacidade de cortar ADN,
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
mantendo, porém, a sua capacidade
de procurar e ligar uma sequência de ADN
de procurar e ligar uma sequência de ADN
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
de uma maneira programada.
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
A essas tesouras CRISPR alteradas,
mostradas a azul,
mostradas a azul,
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
anexamos uma segunda proteína,
a vermelho,
a vermelho,
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
que realiza uma reacção química
na base C do ADN
na base C do ADN
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
convertendo-a numa base
que se comporta como T.
que se comporta como T.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
Terceiro, tivemos de anexar
às duas primeiras proteínas
às duas primeiras proteínas
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
a proteína mostrada a roxo,
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
que evita que a base editada
seja removida pela célula.
seja removida pela célula.
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
O resultado final é uma proteína
manipulada de três partes
manipulada de três partes
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
que nos permite, pela primeira vez,
converter Cs em Ts
converter Cs em Ts
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
em localizações especificadas no genoma.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
Mas mesmo nesta fase, o nosso trabalho
estava apenas a meio,
estava apenas a meio,
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
porque, para ser estável nas células,
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
os dois filamentos de uma dupla hélice
de ADN têm de formar pares de bases.
de ADN têm de formar pares de bases.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
Como C faz par apenas com G,
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
e T só faz par com A,
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
a simples mudança de um C para um T,
num filamento de ADN,
num filamento de ADN,
cria uma incompatibilidade,
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
um desacordo
entre os dois filamentos de ADN
entre os dois filamentos de ADN
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
que a célula tem de resolver
decidindo o filamento a substituir.
decidindo o filamento a substituir.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
Percebemos que poderíamos, além disso,
projetar essa proteína de três partes
projetar essa proteína de três partes
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
para sinalizar o filamento não editado
como aquele a substituir
como aquele a substituir
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
pelo corte desse filamento.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Esse pequeno corte engana a célula
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
para substituir o G não editado por um A,
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
uma vez que recria o filamento cortado,
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
completando assim a conversão
do que costumava ser um par de bases C-G
do que costumava ser um par de bases C-G
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
num par de bases T-A estável.
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
Após vários anos de trabalho árduo
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
liderado por uma das pós-doutorandas
do laboratório, Alexis Komor,
do laboratório, Alexis Komor,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
conseguimos desenvolver
esta primeira classe de editor de bases,
esta primeira classe de editor de bases,
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
que converte Cs em Ts, e Gs em As,
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
em posições específicas à nossa escolha.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
Entre as mais de 35 mil mutações pontuais
conhecidas, associadas a doenças,
conhecidas, associadas a doenças,
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
os dois tipos de mutações que esse
primeiro editor de bases pode reverter
primeiro editor de bases pode reverter
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
são, juntos, responsáveis por cerca de 14%
ou cerca de 5 mil mutações
pontuais patogénicas.
pontuais patogénicas.
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
Mas corrigir a maior fracção de mutações
pontuais causadoras de doenças
pontuais causadoras de doenças
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
exigiria o desenvolvimento
de uma segunda classe de editor de bases,
de uma segunda classe de editor de bases,
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
uma que pudesse converter
As em Gs, ou Ts em Cs.
As em Gs, ou Ts em Cs.
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
Liderados por Nicole Gaudelli,
outra pós-doutoranda do laboratório,
outra pós-doutoranda do laboratório,
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
começámos a desenvolver
esta segunda classe de editor de bases,
esta segunda classe de editor de bases,
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
que, em teoria, poderia corrigir
até quase metade
das mutações pontuais patogénicas,
das mutações pontuais patogénicas,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
incluindo a mutação que causa progéria,
a doença do envelhecimento rápido.
a doença do envelhecimento rápido.
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
Percebemos que poderíamos
pedir emprestado, mais uma vez,
pedir emprestado, mais uma vez,
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
o mecanismo de direccionamento
da tesoura CRISPR
da tesoura CRISPR
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
para trazer o novo editor de bases
para o local certo num genoma.
para o local certo num genoma.
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Mas rapidamente encontrámos
um problema incrível:
um problema incrível:
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
não há uma proteína conhecida
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
que converta A em G, ou T em C, no ADN.
10:06
in DNA.
164
594424
1161
Diante de um obstáculo tão sério,
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
a maioria dos alunos provavelmente
procuraria outro projecto,
procuraria outro projecto,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
ou outro orientador de pesquisa.
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Risos)
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
Mas a Nicole concordou
em prosseguir com um plano
em prosseguir com um plano
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
que, na época, parecia
desmesuradamente ambicioso.
desmesuradamente ambicioso.
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
Dada a ausência de uma proteína natural
que realize a química necessária,
que realize a química necessária,
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
decidimos desenvolver a nossa própria
proteína em laboratório
proteína em laboratório
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
para converter A numa base
que se comporta como G,
que se comporta como G,
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
a partir de uma proteína que realiza
uma química parecida sobre o ARN.
uma química parecida sobre o ARN.
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
Montámos um sistema de selecção darwiniano
de sobrevivência do mais apto,
de sobrevivência do mais apto,
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
que explorou dezenas de milhões
de variantes de proteínas
de variantes de proteínas
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
e permitiu apenas aquelas variantes raras
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
que poderiam realizar a química
necessária para sobreviver.
necessária para sobreviver.
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
Acabámos com uma proteína mostrada aqui,
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
a primeira que pode converter um A do ADN,
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
numa base parecida com G.
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
Quando anexámos essa proteína à tesoura
CRISPR desactivada, mostrada a azul,
CRISPR desactivada, mostrada a azul,
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
produzimos o segundo editor de bases,
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
que converte As em Gs
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
e utiliza, depois, a mesma
estratégia de corte de filamento
estratégia de corte de filamento
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
que usámos no primeiro editor de bases
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
para enganar a célula na substituição
do T não-editado por um C,
do T não-editado por um C,
conforme recria o filamento cortado,
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
completando assim a conversão de um par
de bases A-T num par de bases G-C.
de bases A-T num par de bases G-C.
11:28
(Applause)
192
676845
2047
(Aplausos)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Obrigado.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Aplausos)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
Como cientista académico nos EUA,
não estou habituado
a ser interrompido por aplausos.
a ser interrompido por aplausos.
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Risos)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
Desenvolvemos estas duas primeiras
classes de editores de bases
classes de editores de bases
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
apenas há três anos e há um ano e meio.
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
Mas mesmo neste curto período,
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
a edição de bases tornou-se
amplamente usada
amplamente usada
pela comunidade de pesquisa biomédica.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Os editores de bases foram enviados
mais de 6 mil vezes
mais de 6 mil vezes
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
a pedido de mais de mil
pesquisadores em todo o mundo.
pesquisadores em todo o mundo.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Já se publicou uma centena de trabalhos
de pesquisa científica
de pesquisa científica
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
usando editores de bases em organismos
que variam desde bactérias
a plantas, ratos e primatas.
a plantas, ratos e primatas.
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
Embora os editores sejam muito novos
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
para entrarem em ensaios clínicos
com seres humanos,
com seres humanos,
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
há cientistas que conseguiram alcançar
um marco decisivo rumo a esse objectivo
um marco decisivo rumo a esse objectivo
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
usando editores de bases em animais
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
para corrigir mutações pontuais
que causam doenças genéticas humanas.
que causam doenças genéticas humanas.
12:37
For example,
212
745815
1151
Por exemplo,
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
uma equipa colaborativa de cientistas
liderada por Luke Koblan e Jon Levy ,
liderada por Luke Koblan e Jon Levy ,
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
dois estudantes do meu laboratório,
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
usou recentemente um vírus para alcançar
essa segunda edição de bases
essa segunda edição de bases
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
num rato com progéria,
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
mudando o T causador da doença
para um C,
para um C,
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
invertendo as suas consequências
no ADN, no ARN e nos níveis de proteína.
no ADN, no ARN e nos níveis de proteína.
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
Os editores de bases também
têm sido usados em animais
têm sido usados em animais
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
para inverter as consequências
da tirosinemia,
da tirosinemia,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
da beta-talassemia, da distrofia muscular,
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
da fenilcetonúria, de uma surdez congénita
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
e de um tipo de doença cardiovascular,
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
em cada caso, pela correcção directa
de uma mutação pontual
de uma mutação pontual
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
que causa ou contribui para a doença.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
Nas plantas, os editores de bases
têm sido usados
têm sido usados
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
para introduzir mudanças individuais
de uma única letra do ADN
de uma única letra do ADN
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
que podem levar a melhores colheitas.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
Os biólogos têm usado editores de bases
para investigar o papel
de letras individuais
de letras individuais
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
em genes associados
a doenças como o cancro.
a doenças como o cancro.
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Duas empresas que ajudei a fundar,
a Beam Therapeutics e a Pairwise Plants,
a Beam Therapeutics e a Pairwise Plants,
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
estão a usar a edição de bases
para tratar doenças genéticas humanas
para tratar doenças genéticas humanas
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
e aperfeiçoar a agricultura.
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
Todas essas aplicações da edição de bases
ocorreram em menos de três anos,
ocorreram em menos de três anos,
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
o que, na escala de tempo
histórica da ciência,
histórica da ciência,
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
seria um piscar de olhos.
Há mais trabalho pela frente
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
antes de a edição de bases
poder concretizar todo o seu potencial
poder concretizar todo o seu potencial
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
para melhorar a vida de pacientes
com doenças genéticas.
com doenças genéticas.
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
Embora muitas dessas doenças
sejam consideradas tratáveis
sejam consideradas tratáveis
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
pela correcção da mutação subjacente,
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
mesmo numa modesta fracção
de células de um órgão,
de células de um órgão,
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
a distribuição de máquinas moleculares
como editores de bases
como editores de bases
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
em células de um ser humano
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
pode ser desafiadora.
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
A escolha de vírus da natureza
para distribuir editores de bases,
para distribuir editores de bases,
em vez das moléculas
que causam uma constipação,
que causam uma constipação,
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
é uma das várias estratégias
promissoras de distribuição
promissoras de distribuição
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
que tem sido usada com sucesso.
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
Continuar a desenvolver
novas máquinas moleculares
novas máquinas moleculares
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
que possam tornar todos os restantes modos
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
de converter um par de bases em outro
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
e minimizar a edição indesejada
em locais fora do alvo nas células
em locais fora do alvo nas células
14:51
is very important.
255
879869
1200
é muito importante.
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
E envolver-se com outros cientistas,
médicos, eticistas e governos,
médicos, eticistas e governos,
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
para maximizar a probabilidade
de que a edição de bases seja aplicada
de que a edição de bases seja aplicada
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
de modo ponderado, seguro e ético,
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
continua a ser um dever crucial.
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
Apesar desses desafios,
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
se alguém me tivesse dito,
há apenas cinco anos,
há apenas cinco anos,
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
que pesquisadores em todo o mundo
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
usariam máquinas moleculares
desenvolvidas em laboratório
desenvolvidas em laboratório
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
para converter directamente
um par de bases noutro par
um par de bases noutro par
15:23
to another base pair
265
911098
1182
num local específico do genoma humano,
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
de forma eficaz e com um mínimo
de outros resultados,
de outros resultados,
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
eu ter-vos-ia perguntado:
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
"Que livro de ficção científica
andam vocês a ler?".
andam vocês a ler?".
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Graças a um grupo de alunos
continuamente dedicados,
continuamente dedicados,
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
criativos o suficiente para construir
o que nós mesmos poderíamos projectar
o que nós mesmos poderíamos projectar
e corajosos o bastante para desenvolver
o que não conseguíssemos,
o que não conseguíssemos,
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
a edição de bases começou a transformar
essa aspiração de ficção científica
essa aspiração de ficção científica
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
numa nova realidade empolgante,
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
na qual o presente mais importante
que damos aos nossos filhos
que damos aos nossos filhos
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
não são apenas
3 mil milhões de letras de ADN,
3 mil milhões de letras de ADN,
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
mas também os meios
para protegê-las e repará-las.
para protegê-las e repará-las.
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Obrigado.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Aplausos)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com