TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
Дэвид Лиу: Можно ли вылечить генетические заболевания редактированием ДНК?
Filmed:
Readability: 6.4
1,976,595 views
В своём рассказе о научном открытии химический биолог Дэвид Лиу поведает о настоящем прорыве: разработке в его лаборатории редакторов основания, способных «переписывать» ДНК. Ключевым шагом в редактировании генома стало выведение потенциала CRISPR на новый уровень: если протеины CRISPR — это «молекулярные ножницы», запрограммированные на разрезание указанных последовательностей ДНК, то редакторы основания — это «карандаши», способные напрямую заменять один нуклеотид ДНК на другой. Узнайте о том, как работают эти молекулярные машины, а также об их способности лечить или даже излечивать генетические заболевания в будущем.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
Double-click the English transcript below to play the video.
00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
Самый главный подарок
от ваших родителей —
от ваших родителей —
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
это двойная спираль
из трёх миллиардов молекул ДНК,
из трёх миллиардов молекул ДНК,
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
которые составляют ваш геном.
Но как любая вещь, состоящая
из трёх миллиардов компонентов,
из трёх миллиардов компонентов,
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
этот дар хрупкий.
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
Солнечный свет, курение, нездоровая пища
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
и даже спонтанные ошибки самих клеток
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
могут вызвать изменения генома.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
Самый распространённый
тип изменений в ДНК —
тип изменений в ДНК —
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
это обычная замена одного нуклеотида,
или основания, например С,
или основания, например С,
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
на другой нуклеотид,
например на T, G или А.
например на T, G или А.
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
За один день клетки тела
коллективно накапливают
коллективно накапливают
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
миллиарды перемещений нуклеотидов,
называемых точковыми мутациями.
называемых точковыми мутациями.
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
Большинство точковых мутаций безвредны.
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
Но время от времени
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
точковая мутация нарушает
важную функцию клетки
важную функцию клетки
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
или делает поведение клетки
вредным для организма.
вредным для организма.
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Если эта мутация унаследована
от ваших родителей
от ваших родителей
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
или произошла на довольно
раннем этапе вашего развития,
раннем этапе вашего развития,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
тогда многие или все из ваших клеток
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
содержат эту вредную мутацию.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
Тогда вы — один из сотни миллионов людей
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
с генетическими заболеванием.
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
Например, серповидноклеточная анемия
или прогерия,
или прогерия,
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
или мышечная дистрофия,
или болезнь Тея-Сакса.
или болезнь Тея-Сакса.
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
Тяжёлые генетические заболевания
из-за точковых мутаций
из-за точковых мутаций
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
особенно расстраивают нас,
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
поскольку мы часто знаем
об изменении конкретного нуклеотида —
об изменении конкретного нуклеотида —
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
причины заболевания и теоретически
можем излечить заболевание.
можем излечить заболевание.
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Миллионы людей страдают
от серповидноклеточной анемии
от серповидноклеточной анемии
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
из-за единственной мутации
нуклеотида А в нуклеотид Т
нуклеотида А в нуклеотид Т
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
в обеих цепочках гена гемоглобина.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
А дети с прогерией рождаются
с нуклеотидом Т
с нуклеотидом Т
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
в одной точке генома,
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
в которой должен быть нуклеотид С,
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
и последствия настолько ужасны,
что эти прекрасные, гениальные дети
что эти прекрасные, гениальные дети
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
быстро стареют
и умирают примерно в 14 лет.
и умирают примерно в 14 лет.
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
На протяжении всей истории медицины
мы не знали,
мы не знали,
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
как эффективно исправить
точковые мутации в живых системах,
точковые мутации в живых системах,
02:19
in living systems,
39
127149
1769
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
чтобы исправить вредную мутацию
нуклеотида Т в С.
нуклеотида Т в С.
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Возможно, до настоящего момента.
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
Так как моей лаборатории
удалось разработать такой способ —
удалось разработать такой способ —
способ «Редактирования основания».
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
История разработки редактора основания
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
началась три миллиарда лет назад.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Мы рассматриваем бактерию
как источник инфекции,
как источник инфекции,
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
но сами бактерии
также подвержены заражению,
также подвержены заражению,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
в частности, вирусами.
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
Около трёх миллиардов лет назад
бактерии выработали
бактерии выработали
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
защитный механизм
для борьбы с вирусной инфекцией.
для борьбы с вирусной инфекцией.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Этот защитный механизм
теперь широко известен как CRISPR.
теперь широко известен как CRISPR.
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
И поражающим элементом CRISPR
является лиловый протеин,
является лиловый протеин,
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
разрезающий ДНК наподобие
молекулярных ножниц,
молекулярных ножниц,
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
разрывающий двойную спираль
на две части.
на две части.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Если бы CRISPR не мог различать
ДНК бактерии и вирусов,
ДНК бактерии и вирусов,
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
он не был бы настолько полезным
для защитной системы.
для защитной системы.
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Но самая невероятная особенность CRISPR —
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
это возможность «программирования ножниц»
на поиск, привязку и вырезание
только конкретных частей ДНК.
только конкретных частей ДНК.
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
Когда бактерия встречает вирус
в первый раз,
в первый раз,
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
она может сохранять небольшой
фрагмент ДНК этого вируса
фрагмент ДНК этого вируса
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
для использования в качестве
программы управления CRISPR
программы управления CRISPR
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
для вырезания последовательности ДНК
при последующих инфекциях.
при последующих инфекциях.
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
Вырезание ДНК вируса
мешает работе заражённого гена
мешает работе заражённого гена
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
и прерывает жизненный цикл вируса.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
Невероятные исследования
Эммануэль Шарпантье, Джорджа Чёрча,
Эммануэль Шарпантье, Джорджа Чёрча,
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
Дженнифер Дудна и Фена Джана
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
шесть лет назад продемонстрировали
принцип программирования CRISPR
принцип программирования CRISPR
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
для вырезания выбранной
последовательности ДНК,
последовательности ДНК,
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
включая последовательности в геноме,
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
вместо заражённых последовательностей ДНК,
выбираемых бактерией.
выбираемых бактерией.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Но результаты совпали.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Вырезание последовательности в геноме
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
также мешает работе разрезанного гена,
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
обычно вызывая вставку и удаление
случайных комбинаций нуклеотидов ДНК
случайных комбинаций нуклеотидов ДНК
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
на стороне разреза.
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
Нарушение работы генов может быть
очень полезным для практических целей.
очень полезным для практических целей.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Но в большинстве случаев точковые мутации
приводят к генетическим заболеваниям.
приводят к генетическим заболеваниям.
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
Простое разрезание уже мутировавшего гена
пациентам не поможет,
пациентам не поможет,
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
так как необходимо восстановить
его работу, а не препятствовать этому.
его работу, а не препятствовать этому.
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Поэтому разрезание уже мутировавшего
гена гемоглобина,
гена гемоглобина,
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
вызывающего серповидноклеточную анемию,
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
не восстановит способность пациента
вырабатывать здоровые эритроциты.
вырабатывать здоровые эритроциты.
И хотя мы иногда можем вводить
последовательности ДНК в клетки
последовательности ДНК в клетки
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
для замены последовательностей,
окружающих разрез,
окружающих разрез,
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
этот процесс, к сожалению, не происходит
в большинстве типов клеток,
в большинстве типов клеток,
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
и эффекты повреждённого гена
всё равно преобладают.
всё равно преобладают.
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
Как и многие учёные, я мечтал о будущем,
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
в котором мы сможем лечить
или даже излечивать
или даже излечивать
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
генетические заболевания.
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
Но я ощущал недостаток способов
исправить точковые мутации,
исправить точковые мутации,
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
вызывающие большинство
генетических заболеваний у людей,
генетических заболеваний у людей,
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
как главную проблему на пути к этому.
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
Будучи химиком, я начал работать
со своими студентами
со своими студентами
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
над разработкой способов прямого влияния
на основание ДНК человека
на основание ДНК человека
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
с целью исправить, а не просто разрушить,
вызывающие заболевания мутации.
вызывающие заболевания мутации.
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
Результат наших усилий —
молекулярные машины,
молекулярные машины,
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
называемые «редакторы основания».
Они используют программируемый механизм
поиска ножниц CRISPR,
поиска ножниц CRISPR,
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
но вместо разрезания ДНК
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
они напрямую конвертируют
одно основание в другое
одно основание в другое
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
без повреждения остальной части гена.
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Если представить естественные
протеины CRISPR как молекулярные ножницы,
протеины CRISPR как молекулярные ножницы,
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
то редакторы основания будут карандашами,
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
способными напрямую переписывать
нуклеотиды ДНК
нуклеотиды ДНК
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
за счёт преобразования атомов
одного основания ДНК
одного основания ДНК
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
в другое основание ДНК.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Редакторы оснований
не существуют в природе.
не существуют в природе.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
В сущности, мы изобрели
первый редактор основания
первый редактор основания
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
из трёх отдельных протеинов,
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
полученных даже не из одного организма.
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
Мы начали с отключения способности
ножниц CRISPR разрезать ДНК,
ножниц CRISPR разрезать ДНК,
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
оставив способность поиска и связывания
целевой последовательности в ДНК
целевой последовательности в ДНК
по составленному плану.
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
К отключённым ножницам CRISPR,
обозначенных синим,
обозначенных синим,
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
мы прикрепили второй протеин,
выделенный красным,
выделенный красным,
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
который осуществляет химическую реакцию
на основании нуклеотида С ДНК,
на основании нуклеотида С ДНК,
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
превращая его в основание,
которое ведёт себя как Т.
которое ведёт себя как Т.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
В-третьих, нам пришлось прикрепить
к первым двум протеинам
к первым двум протеинам
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
протеин лилового цвета,
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
защищающий отредактированное основание
от удаления клеткой.
от удаления клеткой.
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
В результате получился протеин
из трёх частей,
из трёх частей,
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
который впервые позволял конвертировать
нуклеотиды С в нуклеотиды Т
нуклеотиды С в нуклеотиды Т
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
в указанном месте генома.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
На даже на этом этапе
мы прошли только половину пути.
мы прошли только половину пути.
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
Поскольку для стабильного существования
внутри клетки
внутри клетки
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
двум цепочкам двойной спирали ДНК
необходимо образовать пары оснований.
необходимо образовать пары оснований.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
И поскольку С формирует
спаренное основание с G,
спаренное основание с G,
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
а Т — только с А,
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
простая замена C на Т на одной цепочке ДНК
вызывает ошибку спаривания оснований —
вызывает ошибку спаривания оснований —
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
противоречие между двумя цепочками ДНК,
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
которое клетка должна разрешить,
выбрав замену одной из цепочек.
выбрав замену одной из цепочек.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
Мы поняли, что можно усовершенствовать
данный трёхчастный протеин
данный трёхчастный протеин
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
с целью пометить неотредактированные
цепочки как те, которые нужно заменить,
цепочки как те, которые нужно заменить,
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
с помощью никирования данных цепочек.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Лёгкое никирование «заставляет» клетку
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
заменить неотредактированный
нуклеотид G на А
нуклеотид G на А
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
при восстановлении повреждённой цепочки.
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
Таким образом завершается конверсия
пары оснований C-G
пары оснований C-G
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
в стабильную пару оснований Т-А.
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
Несколько лет тяжёлой работы
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
в лаборатории, возглавляемой
постдокторантом Алексисом Комором,
постдокторантом Алексисом Комором,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
привели к успеху в развитии
первого класса редактора основания,
первого класса редактора основания,
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
который конвертирует
нуклеотиды C в Т и G в А
нуклеотиды C в Т и G в А
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
в качестве выбранных целевых позиций.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
Среди более чем 35 000 известных
патогенных точковых мутаций
патогенных точковых мутаций
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
две разновидности, которые
первый редактор оснований может обратить,
первый редактор оснований может обратить,
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
вместе отвечают за 14%, или 5 000,
патогенных точковых мутаций.
патогенных точковых мутаций.
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
Но исправление большей части
патогенных точковых мутаций
патогенных точковых мутаций
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
потребует разработки редактора оснований
второго класса,
второго класса,
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
который сможет конвертировать
нуклеотиды А в G или Т в C.
нуклеотиды А в G или Т в C.
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
Под руководством Николь Гауделли,
бывшего постдокторанта в лаборатории,
бывшего постдокторанта в лаборатории,
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
мы занялись разработкой второго класса
редактора оснований,
редактора оснований,
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
который, в теории, должен исправить
до половины патогенных точковых мутаций,
до половины патогенных точковых мутаций,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
включая вызывающие болезнь
преждевременного старения прогерию.
преждевременного старения прогерию.
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
Мы поняли, что сможем снова заимствовать
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
механизм таргетирования ножниц CRISPR,
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
чтобы доставить новый редактор оснований
до нужного места в геноме.
до нужного места в геноме.
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Однако довольно быстро
мы столкнулись с невероятной проблемой.
мы столкнулись с невероятной проблемой.
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
А именно, среди известных протеинов
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
нет такого, который бы конвертировал
А в G или T в С
А в G или T в С
10:06
in DNA.
164
594424
1161
внутри ДНК.
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
Столкнувшись с такой серьёзной преградой,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
большинство студентов
стали бы искать другой проект
стали бы искать другой проект
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
или нового научного руководителя.
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Смех)
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
Но Николь согласилась следовать плану,
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
который казался очень амбициозным
на тот момент.
на тот момент.
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
В отсутствие протеина
естественного происхождения,
естественного происхождения,
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
выполняющего необходимую функцию,
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
мы решили выделить
собственный протеин в лаборатории
собственный протеин в лаборатории
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
для превращения нуклеотида А в основание,
ведущее себя как G,
ведущее себя как G,
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
начав с протеина,
выполняющего похожие функции в РНК.
выполняющего похожие функции в РНК.
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
Мы устроили дарвиновскую систему отбора
наиболее приспособленного,
наиболее приспособленного,
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
через которую прошли десятки миллионов
вариантов протеинов,
вариантов протеинов,
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
и пропустили редкие варианты
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
с химическими свойствами,
необходимыми для выживания.
необходимыми для выживания.
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
Мы остановились на показанном протеине,
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
на первом, который может конвертировать
нуклеотид А в ДНК
нуклеотид А в ДНК
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
в основание, напоминающее G.
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
Затем мы прикрепили этот протеин
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
к отключённым ножницам CRISPR,
показаных синим цветом.
показаных синим цветом.
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
Мы создали второй редактор оснований,
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
который превращает нуклеотиды А в G
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
и использует всю ту же стратегию
никирования цепочек,
никирования цепочек,
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
использованную в первом редакторе,
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
чтобы «заставить» клетку заменить
нередактированный T на С
нередактированный T на С
при восстановления никированной цепочки.
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
Таким образом мы завершили процесс
конверсии базы A-T в базовую пару G-C.
конверсии базы A-T в базовую пару G-C.
11:28
(Applause)
192
676845
2047
(Аплодисменты)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Спасибо.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Аплодисменты)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
Будучи университетским учёным в США,
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
я не привык, чтобы меня
прерывали аплодисментами.
прерывали аплодисментами.
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Смех)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
Мы разработали два первых класса
редакторов основания
редакторов основания
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
только три и полтора года назад.
Но даже за такое короткое время
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
они нашли широкое применение
в биомедицинских исследованиях.
в биомедицинских исследованиях.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Редакторы основания были «запущены»
более 6 000 раз
более 6 000 раз
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
по запросу более чем 1 000 исследователей
по всему миру.
по всему миру.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Сотня научно-исследовательских работ
уже была опубликована
уже была опубликована
после использования редакторов основания
на разных организмах, включая бактерии,
на разных организмах, включая бактерии,
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
растения, мышей и приматов.
Хотя редакторы оснований ещё слишком новы
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
для клинических испытаний на людях,
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
учёным удалось достичь важного прорыва
в этом направлении
в этом направлении
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
за счёт использования
редакторов основания на животных
редакторов основания на животных
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
для исправления точковых мутаций —
причины генетических заболеваний человека.
причины генетических заболеваний человека.
12:37
For example,
212
745815
1151
Например,
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
совместная команда учёных под руководством
Люка Коблана и Джона Леви,
Люка Коблана и Джона Леви,
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
двух присоединившихся
в моей лаборатории студентов,
в моей лаборатории студентов,
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
недавно использовала вирус для доставки
второго редактора основания
второго редактора основания
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
в ген мыши, болеющей прогерией,
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
заменив патогенный нуклеотид Т
на нуклеотид С
на нуклеотид С
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
и обратив его последствия
на уровнях ДНК, РНК и протеинов.
на уровнях ДНК, РНК и протеинов.
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
Редакторы оснований также
использовались на животных
использовались на животных
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
для обращения последствий тирозинемии,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
бета-талассемии, мышечной дистрофии,
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
болезни Феллинга, врождённой глухоты
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
и одного из сердечно-сосудистых
заболеваний.
заболеваний.
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
В каждом случае с помощью
прямого исправления точковой мутации,
прямого исправления точковой мутации,
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
которая была причиной
или причинным фактором заболевания.
или причинным фактором заболевания.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
В случае с растениями
редакторы оснований использовались
редакторы оснований использовались
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
для изменений отдельных нуклеотидов ДНК
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
с целью повышения уровня урожая.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
А биологи использовали редакторы оснований
для испытания роли отдельных нуклеотидов
для испытания роли отдельных нуклеотидов
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
в генах, связанных
с раковыми заболеваниями.
с раковыми заболеваниями.
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Компании, в которых я являюсь учредителем,
Beam Therapeutics и Pairwise Plants,
Beam Therapeutics и Pairwise Plants,
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
используют редактор оснований
для лечения генетических заболеваний людей
для лечения генетических заболеваний людей
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
и улучшения методов агрономии.
Этим видам применения редактора оснований
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
меньше трёх лет:
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
с точки зрения исторических рамок науки
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
это мгновение.
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
Предстоит ещё много работы
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
до реализации полного потенциала
редакторов оснований
редакторов оснований
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
с целью улучшить жизни пациентов
с генетическими заболеваниями.
с генетическими заболеваниями.
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
Хотя многие из этих заболеваний
считаются излечимыми
считаются излечимыми
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
путём исправления лежащей в основе мутации
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
даже в самой мелкой части клеток органа,
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
доставка молекулярных машин,
таких как редакторы оснований,
таких как редакторы оснований,
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
в клетку человека
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
может быть сложной задачей.
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
Использование природных вирусов
для доставки редакторов оснований
для доставки редакторов оснований
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
вместо молекул, вызывающих простуду, —
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
один из нескольких
многообещающих способов доставки,
многообещающих способов доставки,
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
использовавшихся с успехом.
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
Продолжать разработку
новых молекулярных машин,
новых молекулярных машин,
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
поддерживающих оставшиеся методы
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
конверсии одного парного основания
в другое и снижающих
в другое и снижающих
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
нежелательное редактирование
нецелевых мест в клетках,
нецелевых мест в клетках,
14:51
is very important.
255
879869
1200
очень важно.
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
Взаимодействие с учёными, врачами,
специалистами по этике и правительствами
специалистами по этике и правительствами
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
для увеличения вероятности
безопасного и этического
безопасного и этического
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
применения редактирования основания
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
остаётся важнейшей обязанностью.
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
Несмотря на все эти сложности,
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
если бы мне ещё пять лет назад сказали,
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
что исследователи по всему миру
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
будут использовать выращенные
в лаборатории молекулярные машины
в лаборатории молекулярные машины
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
для прямой конверсии одной пары оснований
15:23
to another base pair
265
911098
1182
в другую пару
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
в конкретной точке человеческого генома
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
эффективно и с минимальными
побочными эффектами,
побочными эффектами,
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
я бы спросил:
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
«Что за научную фантастику вы читаете?»
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Благодаря героическому упорству
группы студентов,
группы студентов,
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
достаточно креативных для разработки того,
что нам удалось разработать,
что нам удалось разработать,
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
и достаточно смелых для выведения того,
что нам не удалось,
что нам не удалось,
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
редактирование основания начало
превращать научно-фантастические мечты
превращать научно-фантастические мечты
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
в удивительную новую реальность,
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
в которой самым важным подарком
наши детям
наши детям
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
может быть не только три миллиарда
пар нуклеотидов ДНК,
пар нуклеотидов ДНК,
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
но и средства их защиты и исправления.
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Спасибо.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Аплодисменты)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
Спасибо.
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com